痛风发病分子机制新见解及高尿酸血症治疗新选择
痛风发病分子机制新见解及高尿酸血症治疗新选择
近期，搜狐健康频道整理了2024年8-9月期间发表的关于高尿酸血症（HUA）和痛风相关的研究进展，以期为临床提供帮助。
痛风的发病机制：从遗传学、表观基因组学和转录组学研究中获得的分子见解
痛风的发病机制涉及一系列步骤，首先是高尿酸血症，然后是单钠尿酸盐晶体在关节中的沉积，最后是NLRP3炎症小体介导的先天免疫反应。血清尿酸水平的大型全基因组关联研究（GWAS）最初确定了影响最强的基因变异，主要定位于肾脏和肠道中编码尿酸转运蛋白的基因。其他GWAS强调了罕见基因变异的重要性。最近，遗传和表观遗传全基因组研究揭示了痛风炎症过程中的新途径，包括与表观基因组修饰因子的遗传关联。表观基因组关联研究也表明痛风中存在表观基因组重塑，这可能调节先天免疫系统对单钠尿酸盐晶体的反应。值得注意的是，与痛风GWAS有关的基因不包括编码NLRP3炎症小体本身成分的基因，而是包括编码参与其调节的分子的基因。通过将遗传关联转化为特定的分子机制，人们对痛风潜在分子机制有了更深入的了解，包括ABCG2、HNF4A、PDZK1、MAF和IL37。当前的基因研究主要以欧洲血统的参与者为主；然而，针对其他人群的研究正在发现与痛风相关的人群特异性变异。
痛风患者血清尿酸与1年内DECT尿酸钠晶体体积变化的关系
目前尚不清楚痛风患者在不同血清尿酸浓度下单钠尿酸盐（MSU）晶体体积的动态变化。该研究旨在系统地评估痛风和血尿酸浓度稳定者中血清尿酸水平与双能CT（DECT）尿酸盐晶体体积变化之间的关系。研究根据平均血清尿酸临界点和平均血清尿酸盐条带，采用混合模型协方差分析方法对3项痛风研究中251名研究参与者的数据进行了分析。
对于所有评估的平均血清尿酸临界点（0.24、0.30、0.36、0.42和0.48 mmol/L），在临界点以下观察到DECT尿酸盐晶体体积减少。在0.48 mmol/L平均血清尿酸临界点或以上观察到DECT尿酸盐晶体体积增加。在0.42 mmol/L临界点（P=0.0044）和0.48 mmol/L临界点（P<0.0001）观察到DECT体积变化的差异。在平均血清尿酸条带<0.24 mmol/L和0.24-0.29 mmol/L中观察到DECT尿酸盐晶体体积显著减少，当平均血清尿酸带≥0.48 mmol/L时，观察到DECT尿酸盐晶体体积增加。研究表明，血尿酸均值<0.24 mmol/L和0.24~0.29 mmol/L的患者出现MSU晶体溶解，血尿酸均值≥0.48 mmol/L的患者出现MSU晶体形成。
基于青少年痛风人群全基因组测序发现早发性痛风的新基因位点
青少年痛风和早发性痛风的发病机制尚不明确。本研究旨在发现与早发性痛风相关的变异。研究对905名青少年痛风患者（发病年龄为12-19岁）进行了全基因组测序，以发现与痛风相关的常见和低频单核苷酸位点变异（SNV）。对2,834名性早发痛风个体（发病年龄≤30岁）的候选常见SNV进行了基因分型，并对发现队列和复制队列进行了荟萃分析，以确定与早发性痛风相关的位点。通过对人外周血白细胞的转录组和表观基因组分析、实时定量聚合酶链式反应和RNA测序以及人THP-1巨噬细胞的敲除实验，研究候选基因RCOR1的调控和功能。
除了ABCG2（一种之前与儿童期和早发性痛风有关的尿酸转运蛋白）外，研究还发现了两个新的位点（Pmeta< 5.0×10-8）：rs12887440（RCOR1）和rs35213808（FSTL5-MIR4454）。此外，研究还发现ABCG2和SLC22A12的关联是由低频SNV驱动的。RCOR1中的SNV与血液白细胞mRNA水平升高有关。THP-1巨噬细胞敲除研究揭示了降低RCOR1具有抑制痛风炎症的潜力。
SGLT2抑制剂达格列净改善高尿酸血症肾病中的肾纤维化
高尿酸血症肾病（HN）是一种以尿酸代谢功能障碍为特征的全球性代谢性疾病，可导致高尿酸血症和肾小管间质纤维化（TIF）。钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净已显示出降低慢性肾病（CKD）患者血清尿酸水平的潜力，但尚未明确其对HN的保护作用。该研究通过对患者、HN小鼠和UA刺激的HK-2细胞进行组织学、生化和转录组分析，研究了HN的功能、病理和分子变化。在该研究中，作者发现达格列净可以显著改善HN患者和HN小鼠的TIF。达格列净靶向并激活ERRα发挥其保护作用。值得注意的是，在HN患者和HN小鼠模型中，经达格列净治疗后，ERRα的表达均得以恢复，这为其在非糖尿病性肾脏疾病中的潜在治疗应用提供了证据。此外，达格列净能有效恢复HN中下调的OAT1，促进UA向肾小管分泌。因此，这导致血清UA水平降低，进一步促进了达格列净的保护作用。此外，考虑到肾脏纤维化是CKD的共同特征，研究还发现，在三种非HN型CKD动物模型（HFD、UUO和db/db小鼠）中，达格列净通过激活ERRα-OAT1轴改善TIF。总之，该研究结果支持了达格列净通过上调ERRα-OAT1轴在HN和非HN CKD中发挥保护作用的假设。
CC15009——治疗高尿酸血症有效且安全的候选药物
近年来，高尿酸血症的发病率日益上升，且极易发展为痛风等代谢性疾病。催化尿酸合成的关键酶黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是抗高尿酸血症药物的重要靶点。目前临床上仅有三种XOR抑制剂，即别嘌呤醇，非布司他和托吡司他，用于治疗HUA及其并发症，但因不良反应而受到限制，因此临床亟需安全有效的XOR抑制剂来治疗高尿酸血症。在北京协和医院药物研究所叶菲教授团队发表的这项研究中，一种新型小分子化合物CC15009被鉴定为XOR的特异性抑制剂。
在目前的XOR抑制剂中，CC15009表现出最强的体外XOR抑制活性，并且在两种不同XOR底物（HA和高嘌呤饮食）诱导的高尿酸血症小鼠模型中表现出良好的剂量依赖性降尿酸效果，明显优于目前的一线药物别嘌呤醇。在相同剂量（1 mg/kg）下，比较CC15009、别嘌呤醇和非布司他在HA-HUA小鼠中的降尿酸效果。结果显示，CC15009、别嘌呤醇和非布司他治疗可使峰值血清尿酸降低63.8%、44.8%和58.1%，4小时观察（AUC0-4h）期间尿酸时间曲线下面积分别降低63.7%、36.6%和61.0%；与一线药物别嘌呤醇相比，CC15009的AUC0-4h值明显降低，显示出更强的降尿酸活性；剂量-效应分析显示，0.2、1、5 mg/kg CC15009使小鼠峰值尿酸水平分别降低27.6%、58.4%、68.9%，AUC0–4h值分别降低了20.4%、51.5%、60.3%。在高嘌呤饮食诱导的慢性高尿酸血症（Ch-HUA）小鼠中，观察到类似的效果。
此外，在URAT1过表达细胞中进行的尿酸摄取试验也表明CC15009不会影响URAT的转运活性，提示CC15009对尿酸排泄没有直接影响。在机制上，通过分子对接和SPR分析证实了CC15009通过直接结合特异性地靶向XOR，抑制方式为竞争性、可逆性。此外，CC15009对氧化异构体XOR具有较强的抑制活性，减少了副产物ROS的生成，表明其具有潜在的抗氧化活性。针对目前XOR抑制剂的安全性问题，尤其是心血管风险，对CC15009的安全性进行了全面评估。急性、亚急性毒性试验和mini-AMES试验未见明显异常。值得注意的是，在浓度为30μM时，CC15009对心脏离子通道（包括hERG、Nav1.5、Cav1.2）无明显抑制作用，表明其心血管风险较低。总之，该研究结果支持CC15009是一种治疗高尿酸血症有前途且安全的候选药物。