NEJM医学前沿 | IgA肾病新药疗效公开

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NEJM医学前沿 | IgA肾病新药疗效公开

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IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，与肾衰竭的终生风险显著相关。目前指南推荐IgA 肾病的治疗重点是非免疫抑制治疗，包括改变生活方式和抑制肾素-血管紧张素系统 (RAS)，以减少蛋白尿并减缓肾功能损伤。然而，在现有的治疗方法下，IgA患者的肾衰竭风险仍然很高，亟需新疗法。

近期，《新英格兰医学杂志》发布了 ALIGN 试验的中期分析结果，该研究评估了选择性内皮素 A 型受体拮抗剂（ERAs）——阿曲生坦在减少 IgA 肾病患者蛋白尿和延缓估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降方面的疗效和安全性，旨在为临床实践提供参考。

研究背景

内皮素-1是一种参与IgA肾病病理生理学过程的血管活性肽。在IgA肾病的实验模型中，内皮素-1与肾脏中的内皮素A型受体结合会导致内皮细胞和足细胞损伤、系膜扩张和肾小管炎症。阿曲生坦是一种内皮素A型受体的选择性抑制剂，在IgA肾病的实验模型中具有抗增殖、抗纤维化和抗炎作用，然而阿曲生坦治疗 IgA 肾病患者的疗效和安全性尚不完全明确。

研究设计

这项 III 期、多国、双盲、随机、对照试验在20个国家的133个研究中心进行，纳入了2021年3月至2023年4月期间404例成人IgA 肾病患者，患者按1：1随机分配接受阿曲生坦（0.75 mg/d）治疗或安慰剂治疗，其中340例患者被纳入意向治疗人群主要分层，64例患者纳入钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗分层。

主要终点：意向治疗人群主要分层中270例成人IgA肾病患者24小时尿蛋白/肌酐比值（24h-UPCR）从基线至第36周的变化。

探索性终点：SGLT2i治疗组成人IgA肾病患者从基线到治疗第36周的尿蛋白/肌酐比值（24h-UPCR）变化。

安全性终点：两组治疗开始后出现任何不良事件、重度或严重不良事件，以及导致停药的不良事件。

患者基线特征

患者的平均年龄为44.9岁，其中女性占41.1%。IgA肾病的平均持续时间为5.6年，平均eGFR为58.9ml/min/1.73m2，24小时尿蛋白-肌酐比值（24h-UPCR）为1433。大多数患者（98.5%）使用ACE抑制剂或ARB（表1）。

表1 患者基线特征

主要终点

阿曲生坦组患者，24h-UPCR平均值从基线时的 1450.2 降低至第36周时的 882.2，降幅高达 38.1%（95%CI，-43.9~~-31.7）。安慰剂组患者，24h-UPCR平均值从基线时的1484.3降低至第36周时的 1374.8，仅降低 3.1%（95%CI，-12.4~~7.3）。阿曲生坦组患者24h-UPCR较安慰剂组显著降低 36.1%（95%CI，-44.6～-26.4；P < 0.001）（图1A）。
阿曲生坦组患者的24h-UPCR在第6周时显著下降，且降幅持续到第36周（图1B）。

图1基线至治疗36周的24小时尿蛋白与肌酐比值（24h-UPCR）变化

探索性终点

在完成36周试验的29例SGLT2i治疗组患者中，阿曲生坦组患者（14例）24h-UPCR较基线降幅高达 39.6%（95%CI，-54.1~~-20.4），安慰剂组（15例患者）仅降低 3.4%（95%CI，-26.3~~26.5）。阿曲生坦组患者24h-UPCR较安慰剂组显著降低 37.4%（95%CI，-57.2~-8.5）。

安全性终点

血压变化：第36周时，阿曲生坦组患者血压较基线平均 (±SD) 变化为-3.94±11.90 mmHg（收缩压）和-4.25±8.96 mmHg（舒张压），安慰剂组分别为2.67±12.25 mmHg和2.25±10.70 mmHg（图2A）。
体重变化：第36周时，阿曲生坦组体重平均变化为-0.2±2.8 kg，安慰剂组为-0.1±3.0 kg（图2B）。
B型利钠肽（BNP）水平变化：第24周时，阿曲生坦组患者患者的BNP水平平均变化为4.0±23.9pg/ml，安慰剂组的平均变化为-0.6±18.8pg/ml（图2C）。

图2 基线至治疗36周的血压、体重和 B 型利钠肽水平变化

1.主要分层患者基线至治疗36周的收缩压和舒张压（A）、体重（B）以及 BNP（C）从基线至第24周的平均值。
2.根据年龄参考的BNP实验室范围如下：0～44岁，2.7～33.3 pg/ml；45～54岁，2.7～46.7 pg/ml；55～64岁，2.7～53.2 pg/ml；65～74岁，2.7～72.3 pg/ml；大于74岁，2.7~176 pg/mL。

不良事件：阿曲生坦组 (82.2%) 和安慰剂组 (84.7%) 患者的不良事件发生率无显著差异，此外重度和严重不良事件发生率也相似（表2）。在最常见的不良事件中，鼻咽炎、外周水肿、贫血、发热和上呼吸道感染在阿曲生坦组比安慰剂组更常见。试验期间未发生因不良事件而停药，无贫血患者输血报告，也无心力衰竭、重度水肿或死亡报告。

表2 主要分层患者的不良事件