新药研发的秘密：溶解度与Ksp的爱恨情仇

新药研发的秘密：溶解度与Ksp的爱恨情仇

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来源

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https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=915382938ef2

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https://yugenmed.com/article/488.html

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http://lebondhuanbao.com/index/productdetail/20.html

在药物研发领域，溶解度和溶度积常数（Ksp）是两个至关重要的化学参数。它们不仅影响药物的生物利用度和疗效，还是优化药物性能的关键指标。本文将深入探讨溶解度与Ksp的关系，以及它们在新药研发中的重要作用。

溶解度是指在一定温度下，物质在溶剂中达到饱和状态时的最大溶解量。而Ksp则是表示难溶电解质饱和溶液中离子浓度乘积的平衡常数。这两个参数之间存在密切关系，但并非简单的正比或反比关系。

对于简单的一元离子化反应，如AB(s)⇌A⁺(aq)+B⁻(aq)，若溶解度为S mol/L，则Ksp=S²。因此，S=√Ksp。然而，对于更复杂的反应，需要通过具体的化学平衡公式来计算溶解度和Ksp之间的关系。

在药物研发中，溶解度直接影响药物的生物利用度和疗效。如果药物溶解度低，即使具有很好的药理活性，也可能因为无法充分溶解而无法被人体吸收，从而影响治疗效果。因此，优化药物的溶解度是药物研发过程中的关键环节。

Ksp作为溶解度的定量指标，可以帮助研究人员预测和优化药物的溶解性能。通过调节药物的Ksp值，可以改善其溶解度，从而提高生物利用度和临床疗效。

为了提高药物的溶解度，研究人员开发了多种方法。其中，最常用的是成盐和前药策略。

成盐策略

成盐是提高药物化合物溶解度和溶解速率的常用方法，对于水溶度中等至低的化合物特别重要。据统计，超过50%的药物分子是以盐的形式给药的。例如，2′,3′-环鸟苷腺苷酸的钠盐形式的水溶性（45.0 mg/mL）远高于游离态（<1 mg/mL）。

前药策略

前药方法是通过化学修饰来改善药物的溶解性。例如，通过降低母体药物的熔点或向母体药物引入可电离/极性促进剂，可以显著提高药物的溶解度。苯妥英是一种微溶性药物（20-25μg/mL），而其磷妥英前药的水溶性高达140 mg/mL。

此外，还可以通过固体形式优化（如多晶型筛选、共晶、无定形形式）、处方调整（如加入pH调节剂、共溶剂和表面活性剂）、环糊精包合物、脂质制剂（如乳剂、微乳、纳米乳、脂质体）等方法来改善药物的溶解度。

在新药研发中，溶解度优化的实际应用至关重要。以山东大学初波教授研究团队发现的GPR56受体激动剂17-OH PREG为例，该研究首次揭示了aGPCRs参与铁死亡调控的机制。

研究团队在阿霉素（DOX）诱导的小鼠肝损伤模型中，发现GPR56、GPR64和GPR97的mRNA水平显著升高。进一步研究证实，GPR56通过促进CD36的内吞-溶酶体降解途径，降低含有游离多不饱和脂肪酸的磷脂丰度，从而抑制铁死亡。

更重要的是，研究团队筛选发现17-OH PREG是GPR56的激动剂，能够显著抑制铁死亡并有效减轻肝损伤。即使在缺乏GPX4或FSP1的细胞中，17-OH PREG仍表现出强大的抗铁死亡作用。体内实验表明，17-OH PREG可显著减轻急性和慢性肝损伤，且在多种组织损伤模型中展现出广泛的保护效果。

这一发现不仅揭示了GPR56/17-OH PREG轴在铁死亡调控中的重要作用，还为开发新型抗铁死亡药物提供了新的靶点和候选化合物。通过优化溶解度，17-OH PREG展现了良好的生物利用度和临床应用前景。

溶解度和Ksp在药物研发中发挥着至关重要的作用。通过深入理解这两个参数的关系，并运用成盐、前药等优化策略，可以显著改善药物的溶解性，提高生物利用度和临床疗效。随着研究的不断深入，未来将会有更多基于溶解度优化的创新药物问世，为患者带来更好的治疗选择。