重大突破！北京大学团队揭示糖尿病心肌病新机制
重大突破！北京大学团队揭示糖尿病心肌病新机制
糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者常见的并发症之一，其特征是心肌结构和功能的异常，最终可导致心力衰竭。近年来，随着糖尿病发病率的不断上升，糖尿病心肌病已成为心血管疾病领域的重要研究方向。近期，北京大学徐明/姜长涛团队在Nature Metabolism上发表重要研究成果，揭示了胆汁酸受体TGR5在糖尿病心肌病中的关键作用，为该疾病的治疗提供了新的靶点和策略。
研究背景
糖尿病心肌病的主要特征是心肌脂质代谢紊乱，导致心脏重塑和心功能障碍。在糖尿病状态下，胰岛素抵抗和循环游离脂肪酸（FFA）水平升高会促进心肌细胞脂肪酸摄取，引发脂毒性并破坏能量供应，最终导致心功能紊乱。因此，维持心肌代谢平衡是治疗糖尿病心肌病的关键策略。
研究方法与发现
研究团队首先通过高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素（HFD/STZ）构建了糖尿病心肌病小鼠模型。他们发现，糖尿病心肌损伤小鼠血浆和心脏组织中脱氧胆酸（DCA）水平显著降低。为进一步探讨DCA受体TGR5在糖尿病心肌病中的作用，团队构建了心脏特异性TGR5敲除小鼠。与对照组相比，TGR5敲除小鼠在糖尿病条件下表现出更严重的心功能紊乱。
机制解析
研究团队深入分析了TGR5缺失导致心功能紊乱的分子机制。他们发现，TGR5缺失会促进心肌脂质积累，具体表现为油红O染色、BODIPY 473/503染色和甘油三酯（TG）水平的升高。进一步研究显示，TGR5通过抑制脂肪酸摄取来维持心肌细胞的脂肪酸氧化（FAO）和线粒体功能。具体而言，TGR5通过调控CD36（主要的脂肪酸转运蛋白）的质膜定位和棕榈酰化水平，进而影响脂肪酸摄取。
临床意义
该研究首次揭示了胆汁酸代谢与心脏脂代谢之间的联系，为糖尿病心肌病的治疗提供了新的思路。研究团队通过尾静脉注射AAV9-cTNT-DHHC4，在HFD/STZ诱导的TGR5fl/fl和TGR5△CM小鼠中产生心肌细胞特异性DHHC4敲低小鼠。超声心动图显示，DHHC4敲低可有效改善HFD/STZ诱导的心功能障碍，逆转TGR5缺失小鼠心功能的恶化。此外，他们观察到HFD/STZ诱导的TGR5fl/fl和TGR5△CM小鼠在DHHC4敲低作用下心肌脂质积累显著减少，表明TGR5缺失对脂质积累增加和心功能障碍的影响依赖于DHHC4的激活。
展望
尽管该研究为糖尿病心肌病的治疗提供了新的靶点和策略，但要将其转化为临床应用仍面临一些挑战。例如，如何实现心肌组织的高效基因递送，如何确保长期疗效和安全性等。然而，这一发现无疑为糖尿病心肌病的治疗带来了新的希望，也为未来的研究提供了重要的参考。
参考文献：
- Wang H, et al. Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy. Nature Metabolism, 2024.
- Van Linthout S, et al. State of the art and perspectives of gene therapy in heart failure. European Journal of Heart Failure, 2024.