多替诺雷：新型尿酸转运蛋白抑制剂在痛风治疗中的应用前景

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多替诺雷：新型尿酸转运蛋白抑制剂在痛风治疗中的应用前景

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多替诺雷是一种新型的尿酸转运蛋白抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。它通过选择性抑制尿酸盐转运蛋白（URAT1），促进尿酸排泄并降低血尿酸水平。目前，多替诺雷已在中国完成三期临床研究，结果显示其在降尿酸方面具有显著优势。

多替诺雷的作用机理

2024年1月22日，中国国家药监局药品审评中心官网公示，卫材多替诺雷片的上市申请已获得受理。多替诺雷是一款促尿酸排泄药，此前已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。

尿酸盐转运蛋白（URAT1）属于有机阴离子转运蛋白家族，是重要的肾脏尿酸盐转运体，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。尿酸盐转运蛋白是治疗慢性痛风的一个重要靶点，尿酸盐转运蛋白抑制剂可通过抑制尿酸盐转运蛋白活性进而抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸排出并降低血尿酸水平。

目前，在全球范围内获批使用的尿酸盐转运蛋白抑制剂主要有苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和多替诺雷。在中国市场，目前已上市的尿酸盐转运蛋白抑制剂仅有苯溴马隆及丙磺舒。然而，苯溴马隆在欧洲因其有引起爆发性肝坏死案例而被退市；在美国市场未批准上市；而在中国市场，苯溴马隆仍然作为慢性痛风的一线治疗用药，建议患者在使用过程中密切检测肝功能。雷西纳德肾毒性机制尚不明确，可能与结构和代谢产物相关。患者急需长期用药安全性好的药物。

多替诺雷的临床试验数据

多替诺雷通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血尿酸水平；作为一种尿酸盐转运蛋白选择性抑制剂，多替诺雷有效抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，相比非选择性尿酸盐转运蛋白抑制剂降血尿酸的效率更高。

本次在中国开展了一项旨在评估多替诺雷和非布司他治疗痛风疗效的3期临床研究，该研究纳入451例痛风患者，随机分为多替诺雷 4mg组和非布司他 40mg组，主要研究终点是治疗24周血尿酸水平≤ 6.0 mg/dL的患者百分比。此前，在日本开展的一项3期临床研究结果显示，多替诺雷 4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。

多替诺雷的临床应用前景

当前，我国高尿酸血症和痛风的患病状况呈现出两大显著特征：一是发病率呈逐年上升趋势，我国成人高尿酸血症的患病率已高达14%，痛风发病率为 1.1%；二是患者群体日益年轻化。继“三高”之后，高尿酸已然成为威胁健康的“第四高”，亟待引起社会广泛关注并予以解决。

在当前的诊疗实践中，我们面临着三大主要问题：首先，患者普遍缺乏对疾病的重视和治疗依从性，加强患者教育至关重要。其次，临床诊疗规范化水平有待提高。需加强医生培训和教育，提高疾病认知和诊疗技能。最后，在风湿免疫疾病的治疗领域，痛风的治疗进展相对滞后，针对痛风的治疗手段仍显不足。

然而，值得欣喜的是，最近一款新型药物——选择性URAT 1抑制剂（多替诺雷）已在中国成功申报上市并得到了正式受理。多替诺雷在多项临床试验中已展现出良好的有效性和安全性。作为该药物三期临床试验的Leading PI，我对其未来的上市前景充满期待，并相信它将为广大痛风患者带来更为显著的疗效和福祉。

多替诺雷的疗效与安全性

当前我国可使用的降尿酸药物主要包括抑制尿酸合成的别嘌醇和非布司他，以及促进尿酸排泄的苯溴马隆。别嘌醇和非布司他同为黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要适用于尿酸生成增多的患者群体。苯溴马隆通过抑制肾近端小管尿酸转运蛋白1（URAT 1），进而抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而促进尿酸的排泄，更适用于肾尿酸排泄减少所致的高尿酸血症及痛风患者。

总体而言，当前临床上针对降低尿酸水平的药物选择范围相对有限。然而，值得欣慰的是，目前已有众多具有广阔应用前景的新型药物正处于积极研发阶段。其中，针对尿酸转运蛋白靶点的研究已成为研发热点之一。选择性尿酸转运蛋白抑制剂多替诺雷已顺利完成中国的三期临床试验，并已递交上市申请，其潜在疗效和应用前景值得期待。

尿酸转运蛋白作为参与尿酸重吸收的主要蛋白，承担着约90%的尿酸重吸收任务，因此在维持血尿酸水平方面发挥着至关重要的作用。其中，尿酸转运蛋白通过与其他阴离子交换实现尿酸转运，对尿酸转运具有高度特异性。因此，通过抑制尿酸转运蛋白可有效减少尿酸的重吸收，成为促进尿酸排泄药物研发的关键靶点。

尿酸转运蛋白抑制剂通过与尿酸竞争相同的结合位点来抑制尿酸转运。除了肾脏外，肝脏、脂肪组织以及血管内皮细胞等亦存在尿酸转运蛋白的表达，这解释了尿酸为何能进入这些细胞并引发一系列病理生理反应，如细胞功能障碍、细胞因子分泌增加、炎症反应及脂代谢紊乱等。

在药物研发领域，尿酸转运蛋白选择性抑制剂与非选择性抑制剂的主要区别在于其靶点作用的精准性。非选择性抑制剂在抑制尿酸转运蛋白的同时，亦可能对OAT 1/3和ABCG 2产生抑制作用。然而，这些蛋白同样参与尿酸的转运过程，并在肾脏排泄尿酸中发挥着关键作用。因此，非选择性抑制剂在抑制尿酸重吸收的同时，亦可能干扰尿酸的正常排泄过程。

而选择性尿酸转运蛋白抑制剂展现出更高的URAT 1选择性，对ABCG 2的抑制作用相对微弱。因此，该类药物在降低血尿酸方面表现出更高的效率，且不会对肠ABCG 2及小肠相关的肾外排泄产生负面影响，从而减轻肾脏负担。

另一方面，ABCG 2和OAT 1/3还承担着尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚，IS）的排泄功能。抑制这些通路可能对肾脏和血管内皮细胞产生不利影响，进而参与慢性肾脏病和心血管疾病的进展。而选择性尿酸转运蛋白抑制，如多替诺雷，其特性在于不抑制ABCG 2和OAT 1/3，因此不会引发血中毒素的增加，并有助于减少肾内尿酸的蓄积9。因此，多替诺雷的使用可能有助于降低慢性肾脏病和心血管疾病的发生和发展风险。

多替诺雷的三期临床研究结果

多替诺雷作为一种选择性的尿酸转运蛋白抑制剂，其在尿酸代谢调控方面的作用已得到广泛认可。目前，多替诺雷在中国已完成三期临床研究10，我有幸作为中国的Leading PI参与了此项研究。该研究主要聚焦于多替诺雷与非布司他之间的优效性对比。研究覆盖了全国30个中心，共纳入451例合并有高尿酸血症的痛风患者，历时24周。

研究的主要终点设定为在24周时血尿酸小于等于6mg/dl的患者的比例。研究结果显示，多替诺雷4mg组在24周时的达标率高达73.6%，而非布司他40 mg组的达标率仅为38.1%，显示出多替诺雷在降尿酸方面的显著优势。

此外，研究还关注了其他次要终点，如12周时多替诺雷2mg组与非布司他40mg组在血尿酸水平降低方面的比较。尽管在统计学上未达到显著差异，但多替诺雷2mg组在12周时的达标率仍略高于非布司他组，显示出其良好的疗效。

除了疗效外，多替诺雷的安全性也是研究关注的重点。在24周的临床研究中，多替诺雷组和非布司他组治疗期间出现的不良事件发生率相似，重度和严重不良事件发生率较低，且多替诺雷组无研究药物相关的SAE。这表明多替诺雷在治疗高尿酸血症痛风患者时具有相对较好的安全性。

综上所述，多替诺雷作为一种新型的尿酸转运蛋白抑制剂，在降尿酸方面表现出优异的疗效和安全性。其三期临床研究结果的公布为中国痛风患者的降尿酸治疗带来了新的希望。作为首个在中国完成的关于尿酸转运蛋白抑制剂在痛风中的临床研究，该研究不仅引起了广泛关注，也为未来痛风治疗领域的发展奠定了坚实基础，目前，多替诺雷已经成功申报多替诺雷片的上市，并已受到正式受理。