流感日特辑｜流感防控新视角：分层诊疗至关重要！
流感日特辑｜流感防控新视角：分层诊疗至关重要！
导读：随着全球流感流行趋势的变化，流感防控工作面临新的挑战。本文邀请中日友好医院王业明医生与邹晓辉教授，深入分析流感病毒变异、人感染动物源性流感疫情以及流感与新冠共存等复杂形势，并探讨分层诊疗在流感防控中的重要作用。
全球流感流行趋势发生变化，防控工作面临挑战
全球流感流行趋势的变化，对易感人群和医疗保健服务系统构成了重大挑战，并对全球公共卫生带来了严重威胁。目前，全球流感防控工作仍面临诸多挑战。
全球范围内流感病毒的变异和重组持续出现
流感病毒基因组容易发生变异，病毒基因组间重组过程复杂且无法预测，易突变成新的流感病毒变异株，从而增加流感大流行的风险。
人感染动物源性流感疫情时有发生
禽流感病毒（AIV）频繁地从禽类跨物种直接感染人类，甚至曾经引发全球范围内的大流行，为人类健康和公共卫生安全埋下了巨大隐患。据美国疾病预防和控制中心（CDC）方面称，2024年以来，全美已报告27例人类感染禽流感病例，与接触家禽或牛类有关。
流感与新冠等多种呼吸道传染病共存
相关研究提示，流感和新冠存在叠加感染风险。预先感染流感病毒会显著促进新冠病毒的入侵和复制；流感病毒感染如同引擎启动开关，会加重新冠病毒的感染；两种病毒共感染，导致患者体内更多细胞和组织受到病毒攻击。
面对这些挑战，全球医疗卫生机构需加强对流感病毒的监测与研究，并为患者制定合理的诊疗策略，以便更好地应对未来可能出现的流感大流行。
流感防控形势日益复杂，实现分层诊疗迫在眉睫
具有抗流感病毒活性的药物是治疗及控制流感的重要手段。根据作用机制，目前抗病毒药物主要可分为神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAI）（包括奥司他韦、扎那米韦）、病毒RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）抑制剂（包括法维拉韦、玛巴洛沙韦）等。临床需对流感患者进行严重程度分层，并予以合适的治疗。
对于单纯性流感或轻中度流感的治疗，NAI和RdRp抑制剂均可发挥重要作用
对于一般社区或门急诊就诊的轻症流感患者，通常可以选择NAI或RdRp抑制剂进行治疗；对于一些重症流感高危人群如老年人、年幼儿童、肥胖者、孕产妇及有慢性基础疾病者等，若患者症状较轻，如仅存在发热、呼吸道症状、咽痛、咳嗽、流涕，未出现呼吸困难、胸闷、憋气等一系列预示重症流感的症状，也可在门诊行药物治疗。
NAI在缓解轻症流感患者症状方面显示出良好的效果，研究显示，与对照组相比，奥司他韦组患者的发热时间显著缩短（p<0.05）。
对于单纯性流感患者，RdRp抑制剂同样展现了其疗效。三期研究显示，相较于安慰剂组，法维拉韦组患者症状缓解时间显著缩短14.4h（p=0.004），患者恢复日常活动时间缩短22.9h，病毒滴度及核酸载量曲线下面积下降更快，至病毒转阴的时间缩短约24h（p<0.001）；在轻中度流感患者中，一项双盲、平行、对照研究结果显示，法维拉韦组主要流感症状缓解的中位时间为55. 4h，非劣效于奥司他韦组。
临床中，NAI应用较为广泛，考虑其治疗时间窗较短、耐药性突变率较低，且在严重型流感患者中的有效性仍存不确定性，当前仍需具有不同作用机制的新型抗病毒药物，尤其是针对危重症流感患者的治疗。
法维拉韦（又称法匹拉韦，favipiravir）作为一种具有全新抗病毒机制的药物，可诱导病毒产生致命突变，有效抑制病毒RNA的复制；该药物可广谱覆盖流感病毒、新冠病毒及其他RNA病毒，且在流感病毒中具有较低耐药性。
对于重症流感患者的治疗，联合抗病毒药物的治疗策略值得关注
对于重症流感患者，已发现联合应用不同靶点机制的抗病毒药物可带来明显获益。国际权威媒体也曾指出，“Two Drugs Better Than One for Severe Influenza”，为突破重症流感治疗局限提供了的思路。因此，推荐对住院流感患者或者危重症流感患者，使用具有不同靶点机制的两种抗病毒药物联合治疗。
近年来，相关研究表明，法维拉韦与NAI奥司他韦联合使用显示出一定的协同抗病毒效果。体外研究显示，法维拉韦与奥司他韦联合用药对甲型H1N1流感病毒具有增效作用，体内对感染甲型H1N1、H3N2流感病毒和甲型H5N1禽流感病毒的小鼠也具有增效作用。一项针对重症流感患者的前瞻性研究显示，相较于奥司他韦单药组，法维拉韦与奥司他韦联合用药组：①可显著加速流感病毒清除，2天即显效；②可明显提高第14天临床改善率（62.5% vs 42.2%；p=0.0247）；③可明显降低院内肺炎感染率（22.5% vs 50.8%；p<0.001）④可有效改善重症流感患者疾病严重程度。
综上所述，面对流感防控形势日益复杂的局面，分层诊疗显得尤为重要。通过合理应用不同机制的抗病毒药物，或有助于更有效地应对当前的流感防控挑战。
王业明，医学博士，中日友好医院呼吸与危重症医学科专科医师，国家呼吸医学中心青委会主任委员，呼吸中心研究型病房副主任，首都医科大学博士研究生导师。入选国家高层次人才特殊支持计划青年项目、北京市科技新星、中国科协青年托举人才；受邀担任WHO新冠蓝图计划专家成员，WHO流感临床研究报告起草人（rapporteur）。主持国家自然科学基金、科技部重点研发子任务等项目。以第一或通讯（含共同）发表SCI论著20余篇，NEJM(2篇)、Lancet (4篇)，总他引超过2万次，入选《全球前2%顶尖科学家榜单》。荣获全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人、第三届全国创新争先奖牌（团体） 、华夏科技进步一等奖（团体）、中华预防医学会科学技术一等奖、湖北省科技进步二等奖（团体）
邹晓辉，中日友好医院国家呼吸中心副研究员，呼吸和共病全国重点实验室办公室副主任，国家呼吸中心呼吸实验研究部多组学平台负责人。芝加哥大学计算机学院，美国阿岗国家实验室计算环境生命科学研究所（CELS）博士后访问学者。国际流感和其他呼吸道病毒（ISIRV）协会会员（Member），北京整合医学学会呼吸共病研究与转化分会委员。主持国家自然科学基金2项，国家重点研发计划课题1项。研究方向为呼吸感染的分子诊断，呼吸道微生物组致病机制，以第一作者在Lancet Infectious Diseases，Science Bulletin, Emerging Microbes& Infections 等杂志发表SCI论文多篇