肠道菌群如何影响结直肠癌的发生？
肠道菌群如何影响结直肠癌的发生？
结直肠癌在全球癌症中占据着显著的位置，根据世界卫生组织国际癌症研究机构的统计，2020年，它在所有恶性肿瘤中的发病率位列第三，死亡率则紧随其后，排名第二。在中国，这一癌症的发病率和死亡率也分别高居第二和第五位。尽管随着结肠镜筛查的普及，65岁及以上人群的结直肠癌发病率和死亡率有所降低，但50岁以下成年人的发病率和死亡率却呈现出相反的趋势，不降反升。
结直肠癌的普遍性和严重性强调了开发新的预防措施的必要性，特别是在年轻群体中。虽然遗传因素，如家族性腺瘤性息肉病、林奇综合征和黑斑息肉综合征等，对结直肠癌有一定影响，但它们只占所有病例的5-10%。大部分结直肠癌的发生与遗传无关，而是与环境和生活方式密切相关。生活方式的改变，特别是饮食习惯，对结直肠癌的发病率有着显著影响。例如，过量摄入红肉和加工肉类，以及膳食纤维摄入不足，都与结直肠癌风险的增加有关。此外，缺乏运动、体重增加、肥胖、吸烟和过度饮酒等不良生活习惯也是促进结直肠癌发生的因素。据研究，通过改善这些生活方式，可以预防50-60%的结直肠癌病例。
近年来，肠道菌群与结直肠癌之间的关系受到了广泛关注。饮食习惯和生活方式对肠道菌群的组成和功能有着深远的影响，而肠道菌群的失衡可能通过多种机制促进结直肠癌的发生。例如，肠道微生物的代谢产物可能改变免疫和代谢信号，影响癌症的发展。某些肠道细菌产生的有毒化合物也可能直接损害肠道细胞。相反，一个健康和多样化的肠道菌群有助于维持肠道健康，并可能具有抗癌特性。在结直肠癌患者中，常常观察到有益微生物数量减少、有害微生物增多以及微生物多样性降低的现象，这进一步强调了维持肠道菌群平衡的重要性。
肠道菌群改变与结直肠癌
肠道菌群在保持消化系统健康方面扮演着关键角色，涉及消化过程、维生素的生成、免疫系统的响应以及肠道环境的平衡。每个人的肠道都是一个由数万亿微生物构成的独特生态系统，这些微生物虽然在个体间各有差异，但在个人体内却能保持一定的稳定性。饮食、生活习惯以及遗传因素均能对这些肠道微生物的多样性和数量产生影响。
研究揭示了结直肠癌患者与健康人群在肠道菌群组成上的差异，主要表现为有益细菌的减少和潜在有害细菌的增多。与结直肠癌相关的主要细菌种类包括具核梭杆菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌等。进一步的分析发现，在结直肠癌患者中，某些细菌如具核梭杆菌、食氨基酸热厌氧弧菌、中间普雷沃氏菌等七种核心细菌更为常见。同时，结直肠癌患者的肠道中某些特定细菌如脆弱拟杆菌、肠球菌等更为丰富，而有益的产丁酸菌如罗斯氏菌等则明显减少。这些发现表明，肠道菌群的失衡可能与结直肠癌的发展有关。
在结直肠癌的诊断过程中，分析患者与健康人群肠道菌群的属水平差异具有关键性意义，尤其是在疾病的早期阶段。研究表明，早期结直肠癌患者的某些肠道细菌属，如消化链球菌属、柯林斯氏菌属和瘤胃球菌属，与健康人群相比有显著增加。此外，在结直肠癌的晚期阶段，特别是与IV期患者相比，III期患者的别样杆菌属数量明显增多。研究还发现，无论结直肠癌的临床分期如何，患者肠道中的埃希氏-志贺氏菌、拟杆菌、栖粪杆菌、普雷沃氏菌和阿克曼氏菌等主要细菌属的相对丰度与健康人群存在明显差异。
日本的一项队列研究进一步揭示了具核梭杆菌的水平从结直肠癌的早期阶段开始上升，并随着疾病的进展而持续增加。在多发性息肉样腺瘤或0期患者中，极小陌生菌和龋齿放线菌的水平升高，但在疾病晚期趋于稳定。而厌氧消化链球菌、胃消化链球菌和微小小单胞菌在I/II期和III/IV期结直肠癌中更为丰富，并在肿瘤被切除后其水平有所下降。这些发现表明，肠道菌群的变化不仅与结直肠癌的发展阶段有关，而且可能为早期诊断和治疗提供潜在的生物标志物。通过监测这些细菌属的变化，医生可能能够更好地评估疾病的状态并制定相应的治疗策略。
肠道细菌代谢物在结直肠癌中的作用
个人的生活方式和饮食习惯对肠道菌群及其产生的代谢物有着深远的影响。这些因素与肠道菌群的相互作用非常复杂，它们在结直肠癌的发展中扮演了关键角色。一些微生物代谢产物，例如次级胆汁酸、氧化三甲胺和硫化氢，已被发现可能有助于癌症的发展。与此同时，短链脂肪酸，如丁酸、乙酸和丙酸，因其抗炎和抗癌的特性，对健康具有积极作用。次级胆汁酸在肠道中由初级胆汁酸转化而来，它们在结直肠腺瘤和癌的发展中起着重要作用。氧化三甲胺是红肉和加工肉类中某些物质代谢的副产品，它与结直肠癌风险的增加有关。硫化氢由肠道细菌产生，其在肠道健康和疾病中的双重作用取决于其浓度，低浓度可能促进炎症和癌症，而高浓度可能抑制癌细胞生长。相反，短链脂肪酸，特别是丁酸，是肠道细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢产物之一，它们对维持结肠健康至关重要。丁酸通过降低细胞增殖和促进细胞分化来减少结直肠癌变的风险。乙酸和丙酸也被发现具有抗炎作用，有助于降低结直肠癌的发生。因此，维持健康的饮食习惯和生活方式，促进有益的肠道菌群生长，对于预防结直肠癌具有重要意义。通过增加膳食纤维的摄入和减少红肉及加工肉类的摄入，可以帮助调节肠道菌群，从而降低结直肠癌的风险。
- 短链脂肪酸
短链脂肪酸，包括乙酸、丁酸和丙酸，是肠道中的有益菌群通过分解膳食纤维产生的代谢产物。这些脂肪酸在调节细胞免疫反应、维护肠道屏障功能以及保持结肠黏膜健康方面发挥着重要作用。它们能够激活免疫细胞，特别是T细胞，促进免疫反应，并通过引发表观遗传层面的变化，如DNA甲基化和组蛋白去乙酰化，来抑制结直肠癌细胞的生长。此外，短链脂肪酸还能激活细胞内的信号传导途径，促进癌细胞的凋亡，减少其增殖能力。它们还能阻断NFATc3和钙调磷酸酶等在细胞增殖中起作用的信号分子，并通过调节与TNF、NF-kB、CARD和Bcl-2等信号通路相关的基因表达，促进细胞周期停滞和细胞死亡。同时，短链脂肪酸还能激活肠道上皮细胞和免疫细胞表面的特定受体，如FFAR2、FFAR3和HCAR2，引发抗炎和免疫反应，保护组织完整性。在这些短链脂肪酸中，丁酸因其对结直肠癌细胞增殖的抑制作用而受到广泛关注。与其他短链脂肪酸相比，丁酸显示出更强的抑制效果，能够通过多种机制发挥作用，包括降低血管生成相关受体的表达、诱导癌细胞凋亡、控制特定microRNA的表达以及抑制癌细胞的转移。丁酸还能在高浓度时抑制组蛋白去乙酰化酶，从而增强对肠道炎症的抗炎反应。丙酸也显示出与丁酸相似的抗炎作用，能够促进抗肿瘤免疫细胞的活性，并通过阻断NF-κB途径和减少IL-6的产生来减少炎症，同时通过增加组蛋白乙酰化来调节结肠癌细胞的致瘤性。相比之下，乙酸对结直肠癌潜在影响的研究较少，但已有研究表明，乙酸可能通过提高抗炎细胞因子水平和减少炎症细胞因子的产生来抑制结直肠癌的发展。总体而言，短链脂肪酸通过多种机制发挥其抗癌作用，包括调节免疫反应、影响细胞信号传导途径以及促进细胞凋亡等，是维护肠道健康和预防结直肠癌的重要成分。
- 氧化三甲胺
肠道微生物能够将红肉、乳制品和鸡蛋中丰富的左旋肉碱、胆碱、麦角硫因、甜菜碱、磷脂酰胆碱和二甲基甘氨酸等物质转化为三甲胺。这种三甲胺随后进入血液，在肝脏中通过黄素单加氧酶的作用转化为氧化三甲胺。氧化三甲胺也可能通过肠道直接摄入，因为它在某些鱼类和海产品中自然存在。2014年的研究指出，美国女性血浆中的氧化三甲胺水平与结直肠癌的风险正相关，血浆中氧化三甲胺含量高的人群患直肠癌的风险是含量低的人群的3.4倍。氧化三甲胺可能直接或间接地促进结直肠癌的发生，并且其在结直肠癌患者的血清中水平升高，表明它可能作为结直肠癌预测的生物标志物。氧化三甲胺(TMAO)已被证实能推动结直肠癌细胞的生长和促进血管新生。在对携带肿瘤的小鼠进行长期胆碱喂养的实验中，观察到这些小鼠的血管内皮生长因子A和CD31的水平有显著增加，同时伴随着血液循环中氧化三甲胺水平的上升和肿瘤体积的增大。研究表明，DNA的损伤、氧化应激、炎症反应以及蛋白质构象的破坏，可能是氧化三甲胺作用下导致结直肠癌发生的一些关键机制。此外，氧化三甲胺还参与形成N-亚硝基化合物的过程，这类化合物具有DNA破坏作用，可能进一步促进癌症的发展。
- 硫化氢
硫化氢，由肠道细菌分解含硫氨基酸如牛磺酸、半胱氨酸和甲硫氨酸等产生，对肠道健康具有重要影响，尤其在结直肠癌的发展中扮演关键角色。硫酸盐还原菌，如脱硫弧菌、嗜胆菌和脱硫微杆菌，通过利用硫酸盐和电子供体来生成硫化氢。这些细菌的活性受富含硫酸盐的饮食影响，可能增加结肠中硫化氢的产量，从而可能促进结直肠癌的发展。硫化氢在结直肠癌中的作用呈现出一种钟形剂量-反应关系。在一定浓度下，硫化氢能够促进癌细胞的生长、血管生成、去分化、侵袭、转移和化疗耐药性。然而，当硫化氢浓度超过某一阈值时，它反而能够抑制肿瘤，减少癌细胞增殖、迁移，促进细胞凋亡，增加对化疗的敏感性，并推动癌细胞状态的逆转。在高蛋白饮食影响下，结肠中的硫化氢浓度升高，可能通过激活硫醌还原酶基因来引发细胞的适应性反应，这可能是一种保护机制，防止硫化氢的有害影响。但在结直肠癌情况下，参与硫化物氧化的酶可能减少。低浓度的硫化氢可能通过上调炎症基因表达和抑制线粒体耗氧量来抑制癌细胞增殖。研究还发现，正常结肠镜检查结果的个体比结直肠癌患者呼出的硫化氢更多，且患者呼出的硫化氢量与其性别、病变位置、肿瘤特征等相关。大规模研究也揭示了结直肠癌与促进肠道菌群产生硫化氢的饮食模式之间的联系，特别是在老年人中，高硫代谢微生物饮食与结直肠腺瘤风险增加有关，强调了饮食在结直肠癌发生中的重要性。
- 次级胆汁酸
肝脏中的7α-羟化酶负责将胆固醇转化为初级胆汁酸，并将其分泌到肠道中。绝大多数胆汁酸在回肠被吸收，并通过门静脉循环返回肝脏，完成所谓的肠肝循环。然而，有一部分胆汁酸会绕过这一循环，直接进入结肠。在结肠内，肠道细菌通过去羟基化作用将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。这些次级胆汁酸通常处于非结合状态，这是由于胆盐水解酶的作用，它能将初级和次级胆汁酸去结合。脱氧胆酸和石胆酸是次级胆汁酸的两种形式，它们由胆酸和鹅脱氧胆酸等初级胆汁酸转化而来。次级胆汁酸的增加，尤其是脱氧胆酸水平的上升，与结直肠腺瘤的发生密切相关，这可能是胆汁酸与肠道菌群相互作用的结果。结直肠腺瘤患者的血清中脱氧胆酸浓度通常显著高于健康人群。实验显示，饮食中添加脱氧胆酸的小鼠比未添加的小鼠发展出更大的结肠肿瘤。流行病学研究也发现，结直肠癌患者粪便中的次级胆汁酸水平高于健康对照组。此外，高肉类消费人群中次级胆汁酸的浓度往往更高，尽管在这些人群中初级胆汁酸的水平并没有显著变化。
总 结
结直肠癌在全球范围内是导致癌症死亡的主要疾病之一。尽管医疗技术不断进步，但结直肠癌的发病率仍在上升，特别是在年轻人群体中。除了遗传因素和表观遗传学的变化，不健康的饮食习惯、缺乏运动和肥胖也是导致结直肠癌发生的重要因素。
肠道菌群在保持肠道健康方面发挥着至关重要的作用，并且每个人的肠道菌群都具有独特性。这种多样性受到遗传、饮食、年龄、生活环境和抗生素使用等多种因素的影响。个体的肠道微生物组成差异可能会影响其对营养的代谢、对饮食变化的适应能力，甚至影响对某些疾病的抵抗力。
肠道菌群的失衡，即有害细菌数量超过有益细菌，是结直肠癌发展的关键特征。不健康的生活方式，如过多摄入红肉和加工肉类、饮酒、吸烟、缺乏运动和肥胖等，都可能对肠道菌群的平衡产生负面影响。增加膳食纤维的摄入有助于加速肠道内容物的通过，减少结肠上皮细胞与潜在致癌物的接触时间，同时促进有益细菌的生长和短链脂肪酸的产生，降低结直肠癌的风险。益生菌可以帮助恢复肠道菌群的平衡，增强免疫系统，抑制致癌物质的形成，降低炎症，从而在预防和治疗结直肠癌方面发挥作用。总体而言，通过改变饮食习惯和生活方式，调节肠道菌群及其代谢活动，对结直肠癌的预防和治疗具有重要的潜在意义。
参考资料：Saha, B., et al. (2024). Exploring the Relationship Between Diet, Lifestyle and Gut Microbiome in Colorectal Cancer Development: A Recent Update. Nutrition and Cancer, 1-26.
注：益生菌知识普及，请在医生的指导下服用。
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