胸腺上皮肿瘤治疗原则及免疫疗法的应用与挑战
胸腺上皮肿瘤治疗原则及免疫疗法的应用与挑战
胸腺上皮肿瘤（TETs）是前纵隔最常见的肿瘤，但其发病率相对较低。近年来，随着免疫疗法的快速发展，为胸腺上皮肿瘤的治疗带来了新的希望。本文将通过一个具体病例，探讨胸腺上皮肿瘤的治疗原则及免疫疗法的应用与挑战。
患者，男性，63岁，体检发现纵隔肿物1年。患者2023年6月体检发现纵隔肿物，2月前随访胸部CT示前纵隔左侧软组织肿块，约45x21mm，否认发热、咳嗽、气短、乏力等症状。
患者收治入院、排除手术禁忌后，于2024年6月28日进行胸腔镜纵隔病变切除术，病理诊断为化生型胸腺瘤，分期为 T1N0M0。建议术后每 6 个月随访增强 CT。
一、胸腺上皮肿瘤概述
TETs 是前纵隔最常见的肿瘤，但在所有癌症中较为罕见，发病率约为 1.5 例 / 百万人 / 年。30 - 40% 的胸腺瘤患者伴有自身免疫性疾病，尤其是胸腺瘤相关重症肌无力。在晚期疾病中，胸腺瘤的 5 年中位生存率为 69%，胸腺癌为 36%。
分期目前常用Masaoka 分期、TNM分期以及WHO分期。Masaoka 分期包括 I、II、IIIA、IIIB、IVA 和 IVB 期，基于肿瘤包膜的侵犯程度和周围结构的侵犯情况。WHO 分期亚型发生率如下：A 型 9.5%、AB 型 17%、B3 型 19.1%、B2 型 17.3%、B1 型 14.2%、CA 型 22.8%。
二、胸腺瘤的综合治疗原则
术后治疗：一般根据手术切除情况（R0、R1、R2）和肿瘤类型（胸腺瘤或胸腺癌）进行术后监测和治疗，包括放疗和化疗。
晚期疾病治疗：一线治疗包括化疗和放疗，药物如 Platinum（CDDP）、Etoposide、Adriamycin、Cyclophosphamide、Platinum（Carboplatin）、Paclitaxel 等。对于复发疾病，有多种实验性疗法，如 Pembrolizumab 等。
系统性治疗原则：一线联合化疗方案包括 Carboplatin/paclitaxel 等，对于胸腺瘤和胸腺癌有不同的推荐方案。
三、免疫治疗在胸腺上皮肿瘤中的探索
一篇 2018 年发表在 JCO 的 II 期临床试验，评估了pembrolizumab 在胸腺上皮肿瘤（TETs）患者中的疗效和安全性，33 例组织学确诊的 TETs 患者（7 例胸腺瘤，26 例胸腺癌）参与，每 3 周注射一次 pembrolizumab 直至肿瘤进展或出现不可接受的毒性，结果显示胸腺瘤患者中 2 例部分缓解，5 例稳定，胸腺癌患者中 5 例部分缓解，14 例稳定，两组的中位无进展生存期均为 6.1 个月。
最常见的不良事件包括呼吸困难、胸痛、厌食和疲劳等，9 例患者出现 3 级或 4 级免疫相关不良事件，肿瘤样本中 PD - L1 高表达与更好的治疗反应相关，表明 pembrolizumab 在 TETs 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，高 PD - L1 免疫组化表达与更好的反应相关，但免疫相关不良事件发生率较高，尤其是在胸腺瘤患者中。
2018 年的另外一项 II 期临床实验中，Giaccone 等人评估了 pembrolizumab 在复发胸腺癌患者中的活性，41 例复发胸腺癌患者参与，每 3 周注射 200mg pembrolizumab，最多 2 年，主要终点是根据 RECIST v1.1 评估的反应率，结果显示 40 例可评估患者中，1 例完全缓解，8 例部分缓解，21 例稳定疾病，10 例进展，最常见的 3 级或 4 级不良事件是天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高，6 例患者出现严重自身免疫毒性，PD - L1 高表达与更长的无进展生存期和总生存期相关，说明pembrolizumab 在晚期胸腺癌中具有活性，反应和生存期与 PD - L1 表达、干扰素 - γ 基因表达特征相关，但会出现严重的自身免疫毒性，需要密切监测。
2019 年，一项PD - L1 抗体 avelumab 的临床试验评估了在复发、晚期胸腺上皮肿瘤（TETs）患者中的疗效和安全性，7 例胸腺瘤和 1 例胸腺癌患者参与试验，每 2 周注射 avelumab 直至疾病进展或出现不可耐受的副作用，结果显示 4 例胸腺瘤患者出现客观反应，所有反应者均出现免疫相关不良事件，治疗前应答者与非应答者的免疫细胞亚群存在差异，肿瘤 PD - 1 和 PD - L1 表达以及肿瘤免疫浸润情况也有所不同，表明avelumab 在复发胸腺瘤患者中显示出抗肿瘤活性，但伴有高频率的免疫相关不良事件，治疗前免疫细胞亚群的差异与治疗反应相关。
另外一项多中心、单臂 II 期试验，评估了nivolumab 在不可切除或复发胸腺癌患者中的疗效，15 例患者参与，每 2 周注射 3mg/kg nivolumab 直至疾病进展，主要终点是 RECIST v1.1 评估的反应率，结果显示所有患者均无应答，11 例患者病情稳定，包括 5 例稳定 24 周以上，中位无进展生存期为 3.8 个月，12 个月无进展生存率为 9.0%，中位总生存期为 14.1 个月，12 个月总生存率为 60.0%，仅 2 例患者出现严重免疫相关不良事件且均解决，虽然 nivolumab 未能使肿瘤缩小，但显示出一定的临床益处，且安全性较好，值得进一步研究。
四、总结
抗 PD-1 免疫疗法在胸腺上皮肿瘤或胸腺癌患者中显示出一定的抗肿瘤活性，但同时也伴随着较高的免疫相关不良事件发生率，尤其是在胸腺瘤患者中；nivolumab在治疗不可切除或复发胸腺癌方面的效果不太理想，但安全性较好。这些研究为胸腺上皮肿瘤的治疗提供了一些新的见解，但仍需要更多的研究来确定最佳的治疗方案。
（李方圆 郑建城 许涛 金润森）
参考文献：
Rajan, A., et al. "Efficacy and tolerability of antiprogrammed death-ligand 1 (PD-L1) antibody (Avelumab) treatment in patients with relapsed or refractory advanced thymic epithelial tumors (TETs)."Journal for ImmunoTherapy of Cancer5.1 (2017): 1 - 10.
den Bakker, M. A., et al. "Histologic Classification of Thymoma: A Practical Guide for Routine Cases."Thoracic and Gastrointestinal Malignancies Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute(2014).
Yang, Y., et al. "Dramatic response to anti-PD-1 therapy in a patient of squamous cell carcinoma of thymus with multiple lung metastases."Journal of Thoracic Disease8.7 (2016): E535 - E537.
Katsuya, Y., et al. "Single-arm, multicentre, phase II trial of nivolumab for unresectable or recurrent thymic carcinoma: PRIMER study."European Journal of Cancer113 (2019): 78 - 86.
Cho, J., et al. "Pembrolizumab for Patients With Refractory or Relapsed Thymic Epithelial Tumor: An Open-Label Phase II Trial."Journal of Clinical Oncology37.21 (2019): 2162 - 2170.
Giaccone, G., et al. "Pembrolizumab in patients with thymic carcinoma: a single-arm, single-centre, phase 2 study."Lancet Oncology19.3 (2018): 347 - 355.
National Comprehensive Cancer Network. "NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Thymomas and Thymic Carcinomas."National Comprehensive Cancer Network(2024).