EHJ综述：什么是孟德尔随机化研究？(IF=39.3)
EHJ综述：什么是孟德尔随机化研究？(IF=39.3)
2023年11月3日，《欧洲心脏病学杂志》（EHJ；IF=39.3）发表了一篇针对孟德尔随机化的综述，包含孟德尔随机化的原理、优势、不足以及在心血管领域的应用场景。我们对这篇综述进行了梳理，将分成多篇文章推送，希望能给大家一些帮助。
从个体和社会角度来看，识别具有因果关系的危险因素和有效的治疗措施对于预防心血管疾病（CVD）至关重要。随机对照试验（RCT）被认为是推断因果关系的金标准设计方法，然而随机对照试验成本高，耗时长，而且可行性差，例如长期依从性差，随机分配治疗存在伦理问题等。
因此，可改变的危险因素与CVD事件之间的关系主要是通过观察性研究设计进行研究的，例如病例对照研究和队列研究，但是这些研究不能可靠地推断因果关系，因为混杂因素和反向因果偏倚会扭曲研究结果。
过去10年进行的大规模全基因组关联研究（GWAS）发现了许多与心血管危险因素相关的遗传变异，如BMI、血糖、血压、血脂、饮酒和吸烟、咖啡摄入量、体力活动、以及CVD结局。
这些发现使孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）设计成为可能，该设计采用遗传变异作为自然实验来改进从观察性数据中得出的因果推论。
什么是孟德尔随机化研究?
孟德尔随机化（MR）是工具变量分析方法的一种应用，其目的是在非实验数据中检验因果假设。在MR分析中，遗传变异，通常是单核苷酸多态性（SNP），被用作假定危险因素的工具变量。MR原理依据的是孟德尔第二定律，即当DNA在配子形成时从亲代传递给子代，等位基因独立分离。
这类似于RCT中治疗方案的随机分配，其目的是产生具有相似临床特征的治疗组，从而减少混杂风险。图1展示了一项RCT和MR研究的比较，研究了血钙水平升高对冠心病发病风险的影响。
图1、RCT和MR研究的比较
在这个例子中，RCT研究的参与者被随机分配接受安慰剂或钙补充剂治疗，从而导致治疗组的血钙水平更高。类似地，在MR研究中，研究人群是通过与血钙水平相关的遗传变异而进行“随机化”，对于每个变异，参与者可能遗传提高血钙水平的等位基因，或不提高血钙水平的等位基因。
在这两项研究中，随机化均独立于混杂因素，可以推断血钙水平升高对冠心病发病风险的影响。如果RCT中平均血钙水平较高的随机组（或MR中基因“随机”组）患冠心病的风险也较高，这表明血钙水平与冠心病发病风险存在因果关系。同时，MR研究还减少了反向因果偏倚的风险，因为遗传变异是不可改变的，不受疾病状态的影响。框1提供了MR研究中常用术语的词汇表。
框1、孟德尔随机化研究中常用术语词汇表
参考文献：Eur Heart J. 2023 Nov 3:ehad736
转自：医咖会