如何避免抗击AD的单抗药副作用-ARIA之我见
如何避免抗击AD的单抗药副作用-ARIA之我见
淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）是近年来随着单克隆抗体靶向淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病（AD）的单抗药问世而逐渐被关注的现象。本文将详细介绍ARIA的定义、临床表现、预防措施以及国内外研究数据，帮助读者全面了解这一现象。
ARIA的定义与背景
淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），顾名思义是在神经影像学检查的时候才能看到的异常，与临床症状关系不大。近年来随着单克隆抗体靶向淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病（AD）的单抗药问世，ARIA一词逐渐映入我们的眼帘。2021年FDA加速批准第一个单抗药Aducanumab的时候，首都医科大学宣武医院国家老年疾病临床医学研究中心-中国AD临床前期联盟联合国内AD领域知名临床与影像专家，共同撰写了ARIA相关专家共识："Insights on amyloid-related imaging abnormalities from the “Pre-Alzheimer’s disease Alliance of China”。
我国第一个ARIA相关专家共识发表在《Advanced Neurology》。在该共识中，明确指出：既往国际上使用单抗药的过程中产生的数据显示，ARIA的出现与给药剂量和频率密切相关。
ARIA的发生率与临床表现
在使用高剂量（10mg/kg）时，Aducanumab的两个亚组（EMERGE和ENGAGE）综合结果ARIA（ARIA-H和ARIA-E）发生率是35.2%，而安慰剂组是2.7%；Lecanemab在同样高剂量时（10mg/kg）每两周给药和每个月给药一次时，ARIA-E的发生率分别是14.3%vs8.0%（apoe带4组）、10.2%vs7.1%（apoe不带4组）。
自2022年12月瑞金海南研究型医院开展了早期轻度阿尔茨海默病的Aducanemab的药物治疗后，我国便有了自己的药物使用数据。近来关于抗击AD的单抗药出现ARIA副作用的报道，引发了业界和公众的广泛关注。
预防措施与临床经验
上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚教授团队在使用单抗药为AD患者治疗时，采取了严格的预防措施，包括：
- 基线期筛查有微出血的患者不建议用；
- 用药期间不建议用抗血小板或抗凝药物；
- 用药同时给小剂量激素预防ARIA相关炎症和超敏反应；
- apoe带4的患者出现ARIA风险高，如需用药更需密切监测和随访。
ARIA的分类与临床意义
ARIA分为E（edema，血管源性水肿）和H（microhemorrhage，微出血）两种亚型。ARIA-E：FLAIR序列检测到脑实质水肿或脑沟异常；ARIA-H：GRE/T2*、SWI序列检测到含铁血黄素沉积。
有一点需要强调的是，大多数的ARIA是没有临床症状的，而是血管源性水肿和脑微出血在MRI信号上的改变，就如CAA的MBs、CSS等。比如，在2023年7月召开的AAIC大会上，根据Michael C. Irizarry博士披露的LecanemabⅢ期临床数据，ARIA-E总的发生率是12.6%，其中只有2.8%有症状，也就是说97.2%的ARIA是无症状的，期间患者不会有任何不适的感觉。ARIA-H的发生率就更低了，其中脑叶出血仅有0.6%。
对既往研究结果的Meta分析显示，ARIA通常在治疗的第六个月出现，之后会逐渐趋于稳定。有人分析是由于单抗药在治疗初期的短时大量对斑块中Aβ的清除速度，大于血管能够运走的速度，使得Aβ在血管壁大量沉积，造成CAA相关的炎症（ARIA-E）等影像学表现。还有人认为，单抗药不仅去除斑块中的Aβ，同时对于小血管壁上过量沉积的Aβ也有清除作用。短时间大量清除血管壁上的Aβ后，会影响血管壁完整性，造成血液成分外渗，引起CAA-ri（ARIA-E）。但是，人体的修复能力在6个月后会逐渐起作用，因而，出现ARIA后1-4个月，症状会逐渐趋于稳定或者消失。
结论
我们要正确看待报道中谈及的抗击AD的单抗药副作用-ARIA，不能因噎废食。有我们大三甲医院优秀医生团队的严格筛查把关，目前国内单抗药的使用中，还没有发生ARIA。相信未来只要严格筛选适应症，严防用药前的MBs等危险倾向，单抗药终将成为人类战胜阿尔茨海默病的利器。
参考文献：
- Li Taoran, Han Ying, Pre-AD Alliance of China. Insights on amyloid-related imaging abnormalities from the “Pre-Alzheimer’s disease Alliance of China”. Advanced Neuro. 2022;1(1):2.
- van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Hampel H, Elhage A, Cho M, Apostolova LG, Nicoll JAR, Atri A. Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA): radiological, biological and clinical characteristics [published online ahead of print, 2023 Jun 6]. Brain. 2023;awad188.