J Autoimmun | 免疫异常介导儿童重型再生障碍性贫血发病新机制

J Autoimmun | 免疫异常介导儿童重型再生障碍性贫血发病新机制

儿童重型再生障碍性贫血（SAA）是一种严重的血液系统疾病，其发病机制一直备受关注。中国医学科学院血液病医院竺晓凡/张英驰团队最新研究发现，在儿童SAA患者中存在一群异常升高的Th17分化倾向初始T细胞，并伴随IL6/JAK3/STAT3信号通路异常激活。这一发现为SAA的免疫治疗提供了新的靶点和思路。

研究背景

儿童获得性再生障碍性贫血（aquired aplastic anemia，aAA）是一类T细胞异常激活攻击骨髓正常造血干/祖细胞导致全血细胞减少的骨髓衰竭性疾病。急性进展的重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）的免疫异常机制目前仍是研究焦点。

研究方法与发现

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡/张英驰团队开展的这项研究综合利用质谱流式技术（CyTOF）、单细胞转录组测序技术和单细胞免疫组库测序技术，结合儿童SAA原代骨髓样本验证，首次揭示一群Th17分化倾向的初始（naïve）T细胞在SAA患者中比例异常升高，且伴随IL6/JAK3/STAT3信号通路异常激活。

通过大规模临床队列研究验证发现，疾病诊断时外周血IL-6细胞因子水平与SAA接受免疫抑制治疗（Immunosuppressive therapy，IST）预后密切相关，进一步证实异常的naïve T细胞是SAA潜在的治疗靶点，并提示IL-6拮抗药物在未来SAA治疗中的潜在应用价值。

研究意义

该研究利用单细胞转录组结合CyTOF质谱流式方法对儿童SAA骨髓造血细胞及微环境进行了深入的表型分析，揭示了异常的免疫微环境在儿童SAA免疫介导的造血功能衰竭中的作用。通过在单细胞水平转录组、免疫组和蛋白质组的多组学交互分析，提出CD4+ CAMK4+ naïve T细胞IL6/JAK3/STAT3的激活及潜在的Th17极化是SAA免疫失衡的重要分子机制之一。通过大规模的临床队列长程的疗效随访及多因素分析，为后续研究针对儿童SAA患者的免疫抑制联合靶向治疗的干预策略提供了新思路。

通讯作者简介

竺晓凡
主任医师，博士生导师，1994 年毕业于日本北海道大学，获博士学位，1998 年至今任中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任。
社会任职：现任中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会候任主委、中国医师协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委、中华医学会罕见病分会委员。《中华儿科杂志》《中华血液学杂志》等多部杂志编委。
主要研究方向：从事儿童血液病临床工作20 余年。在儿童白血病、各类儿童先天性及获得性骨髓衰竭性疾病临床与转化医学研究方面贡献卓越。

张英驰
研究员，北京协和医学院准聘助理教授，国家高层次人才特殊支持计划-⻘年拔尖人才，研究领域为难治性儿童血液病的发病机制与干预策略研究，在儿童白血病耐药复发机制、靶点开发、治疗策略等方面取得了多个原创性成果，作为第一作者和/或通讯作者，在Nature Cell Biology、Blood、Nucleic Acids Research和Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志发表多篇高水平研究论文，累计影响因子大于150。主持科技部重点研发计划课题和国家自然科学基金委面上项目等基金多项，获批科研经费超过500万元。现任中国医药生物技术协会临床前评价技术专业委员会常务委员、中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会委员。

团队介绍

中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心是全国最大的儿童血液病专科诊疗中心之一，目前拥有开放床位133张，百级移植仓6个，高级职称医护及研究人员14人，中心已建成各类儿童良恶性血液病队列，儿童血液病病理细胞库总样本量超过4000例，作为儿童血液病联盟牵头单位，牵头开展了多项多中心临床研究。中心实验室聚焦儿童血液病领域的疑难病症，以临床中出现的特殊病例为切入点，开展了多项含金量极高的临床、基础及转化的系列性研究。目前团队承担或参与国家重点研发计划课题、国家自然科学基金委重大项目、面上项目和青年项目等多项基金，在Lancet Oncology，JAMA Oncology，Nature Cell Biology，Nucleic Acids Research，Blood，Nature Genetics等国际顶级杂志上发表多篇高质量论文。