神经科学家揭示记忆存储新机制：兴奋性高的神经元更易成为"记忆印迹细胞"
神经科学家揭示记忆存储新机制：兴奋性高的神经元更易成为"记忆印迹细胞"
记忆是如何存储在大脑中的？这是一个困扰神经科学家多年的重要问题。近年来，随着光遗传学等技术的发展，研究者们开始关注"记忆印迹细胞"（engram cells）在记忆存储中的作用。最近，来自加拿大多伦多大学等机构的研究团队在《Neuron》杂志发表了一项重要研究，揭示了神经元兴奋性与记忆印迹细胞形成之间的关系。
研究背景与方法
神经科学家一直致力于探索记忆存储的机制。近20年来，随着光遗传学等工具的开发和成熟，研究者们开始关注"记忆印迹细胞"（engram cells）在记忆存储中的作用。在与学习记忆高度相关的脑区海马（hippocampus）利用即早基因（immediate early gene），如c-fos等，可以标记一群"储存记忆"的细胞。通过光遗传学激活或抑制这群细胞能够"产生"或"擦除"记忆。
加拿大多伦多大学等研究机构的最新研究巧妙地利用钙成像、光遗传学等技术，对这些问题进行了深入探讨。该研究于2024年5月1日发表在《Neuron》杂志上，题目为《Excitability mediates allocation of pre-configured ensembles to a hippocampal engram supporting contextual conditioned threat in mice》。
主要发现
高兴奋性神经元更易成为engram cells
研究团队首先使用条件恐惧记忆范式，在训练前兴奋一群NpACY阳性神经元，并在回忆时光遗传抑制它们，发现小鼠的冻结行为减少，即恐惧记忆回忆减少。这表明，在生理状况下自发高兴奋性的细胞更倾向于被招募为engram cells。
图1 利用光遗传兴奋一小部分CA1椎体神经元使其偏向于成为条件恐惧记忆的印迹细胞
功能连接增强的细胞群更易成为engram cell ensemble
研究团队进一步利用TRAP2策略标记engram cell并利用双光子成像记录其在训练前五天的细胞放电情况，发现这群细胞在训练当天兴奋性远高于非engram cells。同时，这群engram cell之间放电的功能连接性显著高于non-engram cells，证明他们更倾向于属于同一个细胞集群。
图2 稳定功能连接的细胞群兴奋性随着天数变化，但条件恐惧记忆当天最兴奋的一群细胞被招募为印迹细胞
engram cells的放电模式特征
研究团队利用自由移动的单光子成像技术，监测了在测试期间放电高于平均值的细胞。结果显示，这些细胞在冻结行为中放电更高，同时更能响应电击，具有更高的空间编码能力。同时，这些细胞在恐惧记忆产生，即训练时，以及其之前3小时内均有更高的放电活性。
图3 印迹细胞集群在恐惧记忆形成之中和之前具有更高的兴奋性
集群分析揭示engram cell形成机制
研究团队利用非负矩阵分解得到更多细胞组成的集群，发现这些集群在训练过程中的放电模式与测试过程更为相似，集群中细胞放电的相关性也更高。这表明，海马CA1中的神经元的兴奋性处于波动之中，在训练前短时间内兴奋性更高的神经元在训练过程中更倾向于编码恐惧记忆，同时这些神经元之间的功能连接增强。最终形成了engram cell ensemble。
图4 训练阶段特异性稳定印迹细胞集群
结论与展望
这项研究揭示了神经元兴奋性影响其被分配为印迹细胞的偏向性。研究发现，高兴奋性的神经元更容易被分配为engram cell，同时在训练过程中会增加这群神经元的兴奋性和之间的功能连接。同时，在训练前功能连接更强的一群细胞，即pre-configured ensembles，更容易被分配成同一群engram ensemble。
尽管研究取得了重要进展，但仍存在一些需要进一步探讨的问题。例如，记录到的non-engram cell数目约是engram cell的几倍，可能会导致一些统计上的差异；实验中定义engram cell的标准可能较为宽松，可能导致一些non-engram cell被识别为engram cell；可以考虑利用膜片钳等电生理手段对细胞间连接进行更精细的测量。
这项研究不仅揭示了engram cell产生的机制，也为理解记忆存储的神经基础提供了新的视角。未来的研究可以进一步探讨这些发现是否适用于其他类型的记忆，以及这些机制在不同脑区中的普遍性。
本文原文来自澎湃新闻