Nature | 细胞骨架：从结构到功能的力学生物学解析
Nature | 细胞骨架：从结构到功能的力学生物学解析
细胞是生命研究的核心，细胞骨架在其中扮演着至关重要的角色，犹如细胞的"骨架"与"动力引擎"，不仅支撑着细胞的形态，还参与各种生理活动。以往的研究主要侧重于生化信号和基因调控，但近年来人们逐渐认识到机械力在细胞功能中的关键作用，而细胞骨架正是力学信号转导的关键媒介。尽管在这一领域已经取得了一些研究成果，但仍有许多未知领域等待探索，例如细胞骨架如何感知、传递和响应机械力，以及它在力学转导中的具体角色等。
细胞骨架概述
细胞骨架是一个动态且自适应的结构网络，由微管、肌动蛋白丝和中间丝三种主要聚合物组成，在细胞内执行多种重要功能，包括空间组织、与外部环境连接以及产生力使细胞移动和变形，其功能通过众多细胞质蛋白和细胞器的整合活动实现。细胞骨架的构建模块具有类似于乐高玩具的特性，可通过自组装形成多种结构，其聚合物和调节蛋白处于不断变化中，目前虽已识别许多基本组成部分并在体外进行了广泛研究，但理解其分子相互作用如何产生细胞大规模行为仍是最终目标。
细胞骨架的组成聚合物
微管：是三种聚合物中最硬的，具有复杂的组装和拆卸动力学。在间期形成径向阵列，为细胞内运输提供中心枢纽和"高速公路"；在有丝分裂时重排为纺锤体，其找到和对齐染色体的能力部分取决于微管的动态不稳定性，使微管能快速重组，单个微管可在细胞内快速搜索空间。
肌动蛋白丝：比微管刚性低，高浓度交联剂可促进其形成高度组织化的刚性结构，如各向同性网络、束状网络和分支网络。其伸长过程稳定，适合产生持续力推动细胞迁移前沿，其架构由局部信号系统决定，不同类型的肌动蛋白网络在细胞运动、吞噬作用、内吞作用等过程中发挥特定作用，且与肌球蛋白等分子马达相互作用。
中间丝：是三种中最不刚硬的，比抗压更能有效抵抗拉力，可与其他丝和蛋白交联，许多细胞类型在应对机械应力时组装中间丝，如气道上皮细胞中的角蛋白中间丝网络。核纤层对细胞核的机械完整性有贡献，其磷酸化参与有丝分裂初期核膜破裂。中间丝无极性，不能支持分子马达的定向运动。
细胞骨架的元件
长程有序与短程相互作用
细胞骨架在细胞质中建立长程有序，其结构的形成受信号系统的时空信息和细胞"地标"影响，但主要源于细胞骨架蛋白间的简单短程相互作用。以微管和肌动蛋白丝网络为例，介绍了其在体内外的形成过程和相关蛋白的作用，如微管可自组装成类似间期细胞的径向对称阵列，肌动蛋白丝网络的分支结构通过 Arp2/3 复合物等形成，交联剂的几何形状和结合动力学也会影响网络结构组织，一些细胞骨架结构可跨越较大距离，其生长机制可能涉及与细胞膜的相互作用。
构建细胞骨架结构
网络架构与力学
细胞骨架聚合物相互连接，其网络架构在传递应力和感知机械微环境中起核心作用，不同网络架构的力学响应不同，如肌动蛋白丝网络的弹性既与熵弹性（热波动导致丝构象变化）有关，也与焓弹性（分子间距变化）有关，网络架构和交联剂性质共同决定其力学行为。在整个细胞中，肌动蛋白细胞骨架的不同架构与特定功能结构相关，其变形与细胞膜张力和细胞质流体位移耦合，目前已发展出多种理论框架来描述细胞骨架和细胞质的集体行为，但仍需建立更多与细胞膜等边界条件相关的过程级模型。确定细胞骨架架构和力学性质有助于理解力在细胞内的作用及对细胞过程的影响，网络生长比单丝生长更复杂，强调了考虑细胞骨架集体行为的重要性。
形式与功能相遇
感知机械微环境
细胞通过细胞骨架与外部环境紧密相连，物理信号对细胞行为有重要影响，如细胞外基质的机械性质可影响细胞骨架组织和细胞行为，包括细胞形状、分裂、增殖和分化等。研究表明，培养细胞的基质刚度会影响细胞的机械性质和基因表达谱，细胞对机械线索的响应涉及应力诱导的焦点黏附和黏着连接变化，一些分子如非肌肉肌球蛋白、p130Cas、p190RhoGAP 等是机械输入的介导者，但细胞如何存储与机械微环境相互作用的信息尚不清楚，细胞骨架可能在记录细胞机械"历史"中起作用。
力和形状
细胞骨架表观遗传学
细胞结构可被遗传并影响后代细胞行为，细胞分裂后细胞骨架内部结构可保留，如 3T3 成纤维细胞和表皮"连体双胞胎"细胞的例子。体外实验表明，细胞骨架结构具有动态性，但在特定条件下可形成持久结构，记录机械相互作用，机械输入可能改变细胞骨架并产生持久影响，进而导致细胞行为变异，影响细胞及其后代的未来，但这一假设仍需进一步研究。
未来研究方向
现有实验技术为探究细胞骨架与细胞行为的联系提供了机会，需要新模型来寻找细胞力学与细胞骨架和细胞决策相关的机制和分子，计算模拟将变得更重要。细胞骨架网络架构的扰动可导致病理，体外重组蛋白是研究细胞骨架过程和寻找药物靶点的有力工具，细菌中细胞骨架聚合物的发现揭示了内部组织对细胞功能的重要性，未来需进一步研究细胞骨架历史如何影响细胞未来。
通过构建来学习