BRD4在表观遗传调控中的作用及其作为抗肿瘤药物靶点的潜力

BRD4在表观遗传调控中的作用及其作为抗肿瘤药物靶点的潜力

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BRD4（Bromodomain-containing protein 4）作为关键的表观遗传调节因子及转录辅助因子，在基因转录、细胞周期与凋亡调控、以及肿瘤的侵袭与转移等生物学过程中发挥重要作用。其表达水平的异常往往导致基因表达的紊乱，进而影响相关基因的功能，这一过程在肿瘤的形成、演进及肿瘤细胞的扩散和转移中扮演核心角色。因此，BRD4抑制剂因其展现出的显著抗肿瘤潜力，在多种肿瘤治疗中展现出了广阔的应用前景。

2018年Albert Lasker基础医学研究奖授予了洛克菲勒大学的David Allis和加州大学洛杉矶分校的Michael Grunstein，以表彰他们在组蛋白及其翻译后修饰在控制基因表达中所做出的贡献。表观遗传大幕的拉开，将科学家们带入了一个全新的世界，在这里，他们基于表观蛋白开发出的抑制剂，比如FDA已经批准的DNMT1抑制剂、HDAC抑制剂、EZH2抑制剂等，临床反应良好，为广大患者带去了新的希望。那么，表观遗传领域另一个重要的靶标BRD4，它的路在何方？

图1：表观遗传概览[1]

BRD4家族

BET（bromodomain and extra-terminal domain）家族包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT 四种亚型，其中被研究得最多最深入的是BRD4[2]。BRD4 蛋白又包括A、B 和C 这3 种亚型，人体中主要为A 亚型的BRD4[3]。BRD4 含有两个溴结构域模块（BD1和BD2），参与乙酰赖氨酸识别，将BRD4连接到染色质上；HAT（histone acetyl transferase）结构域具有组蛋白乙酰转移酶的作用，可乙酰化组蛋白中的赖氨酸残基；其还具有丝氨酸激酶活性，参与RNA pol II（RNA聚合酶II）介导的转录，从而影响细胞的生理功能；C端结构域（a C-terminal motif, CTM）作为转录因子结合的位点；超末端结构域（The extraterminal domain，ET）是BET家族成员的特征，也是一个额外的蛋白-蛋白相互作用域[4]。

图2：BRD4蛋白结构域[4]

BRD4信号通路

BRD4通过调控细胞转录，参与了人体内细胞周期、细胞增殖、免疫反应等生理功能。BRD4亚型A可以通过三个方面来调节转录调控[5]：首先，BRD4与乙酰化组蛋白结合，并通过其CTD和BD2结构域与正转录延伸因子b ( p-TEFb）相互作用，将P-TEFb招募到染色质。其次，BRD4可乙酰化组蛋白，招募中介体复合物(Mediator Complex)，形成超级延伸复合物(SECs)，调控RNA pol II介导的转录。最后，BRD4可与转录因子NF-κB，Twist、TP53、c-Myc /Max 异二聚体、c-Jun和Stat3等结合，共同调控细胞的转录。综上所述，BRD4通过与P-TEFb，中介体复合物和转录因子的相互作用，导致RNA pol II的C末端结构域的丝氨酸发生磷酸化，从而促进转录延伸。

图3：BRD4的功能[5]

在多种癌症中，某些致癌基因转录水平异常升高，而这一现象与表观遗传关系密切。针对在转录调控中发挥重要作用的BRD4开发的抑制剂，可以抑制BRD4与组蛋白结合，进而抑制其促进RNA pol II转录的作用，从而实现下调癌基因转录水平和控制癌症发生发展的作用。

BRD4抑制剂

2010年科学家发现了第一个选择性BRD4抑制剂—JQ1。JQ1通过嵌合于BRD4中BD的乙酰化赖氨酸结合位点抑制BRD4的功能。但由于JQ1的半衰期短，目前并没有发展到临床试验的阶段[3]。之后的几年里越来越多的BRD4抑制剂被发现。目前虽然还没有BRD4 抑制剂获得FDA的批准，但是有几款药物已处于临床试验阶段（见下表1）。Apabetalone的分子靶标是BET家族的BRD4，可以选择性地与BD2相结合，当Apabetalone与BRD4的BD2结构域结合时，影响导致心血管疾病的关键过程，比如胆固醇水平和炎症水平，从而有助于动脉粥样硬化和心血管相关疾病的治疗。

表1:临床研究中的BRD4抑制剂和pan-BET抑制剂[6]

鉴于BRD4的独特性质，科研人员已成功研发出多种BRD4抑制剂，并在临床前测试中表现出显著的抗癌效果。然而，这些抑制剂仍面临一系列亟待解决的挑战。例如，BRD4的信号传导路径仍需深入探究；同时，耐药性问题以及部分BRD4抑制剂因半衰期短而需较大用药量的问题也亟待解决。尽管如此，BRD4抑制剂作为抗肿瘤药物的潜力仍然巨大，其作为抗肿瘤治疗靶点的前景无疑是非常光明的[3]。

参考文献:

1. https://www.whatisepigenetics.com/fundamentals/
   2.闻乃妍, 刘恬恬, 付双,等. BRD4蛋白作为恶性胶质瘤治疗靶点的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2021, 37(6):7.
   3.高日丽, 曾成武, 李扬秋. BRD4及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2021, 29(4):4.
   4.https://www.news-medical.net/whitepaper/20210301/An-Emerging-Cancer-Target-and-Epigenetic-Regulator-BRD4.aspx
2. Sarnik J,Popławski T, Tokarz P. BET Proteins as Attractive Targets for CancerTherapeutics. Int J Mol Sci. 2021 Oct 14;22(20):11102.
   6.https://clinicaltrials.gov/