干眼热点：睑缘炎与干眼病的“生物膜理论”新解
干眼热点：睑缘炎与干眼病的“生物膜理论”新解
在眼科领域，睑缘炎和干眼病一直是备受关注的疾病。传统观念里，它们被当作两种不同的病症，各自有着独特的病因，只是在临床表现上存在部分重合。而蒸发过强型干眼，也常被视作一个独立的疾病类型。但近年来，有学者提出了一种全新的观点，认为无论是蒸发过强型干眼，还是泪液缺乏型干眼，本质上都是由生物膜引发的慢性睑缘炎逐渐发展的结果，并将这一系列慢性疾病统称为干眼睑缘炎综合征（Dry Eye Blepharitis Syndrome，DEBS)。这一理论的提出，为深入理解和治疗这类眼部疾病提供了新的思路。
追本溯源：理论的诞生背景
睑缘炎有着悠久的历史，早在古埃及的埃伯斯纸草书中就有相关记载，当时的医生甚至还给出了如 “产后妇女乳汁制成的乳膏” 这样的治疗方法。然而，历经漫长的岁月，人们对睑缘炎的认知和治疗手段并没有取得显著的突破。长期以来，睑缘炎和干眼病被认为病因复杂多样，症状相互交织，这种模糊的认知导致在医学术语的使用上也存在诸多不准确之处，不仅让患者感到困惑，也给医疗人员的诊断和治疗带来了困难。
直到1954年，Thygeson 的研究为揭开睑缘炎的病因提供了关键线索。他发现睑缘炎与眼睑边缘的 “异常葡萄球菌定植” 密切相关。正常情况下，睑缘存在着一些菌群，其中金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是主要成员。在生物膜的作用下，这些细菌逐渐在睑缘过度繁殖，原本无害的共生菌慢慢转变为致病菌。
生物膜这一概念，早在1684年就由 Antonie van Leeuwenhoek 首次观察到，当时他描述了牙齿上的生物膜现象。但受限于技术条件，在之后的很长时间里，对生物膜的研究进展缓慢。直到20世纪中期电子显微镜问世，以及1982年 Costerton 观察到心脏起搏器导线上的金黄色葡萄球菌生物膜后，“生物膜” 这一术语才正式被提出并得到广泛关注。近年来的研究更是发现，生物膜内细胞之间存在着一种 “群体感应” 机制，能够激活特定的基因，这一发现进一步揭示了生物膜在多种疾病发生发展过程中的重要作用。
生物膜：眼部健康的 “隐藏威胁”
细菌在地球上已经存在了数十亿年，在漫长的进化过程中，它们发展出了多种生存策略，生物膜就是其中之一。生物膜就像是细菌的 “坚固堡垒”，由多糖等物质构成的基质将微生物细胞包裹其中，使其能够抵御宿主的防御系统以及外界环境的不利因素，如干燥。生物膜不仅为细菌提供了保护，还促进了细菌产生毒性因子、聚集营养物质以及与其他细菌之间的信息交流，在许多感染性疾病的发生和发展中都扮演着关键角色。
眼睑边缘对于生物膜的生长来说，堪称 “理想家园”。这里有充足的水分、丰富的营养物质，还有适宜的温度。而且在日常生活中，人们洗脸时为了避免眼睛受到刺激，往往会紧闭双眼，这就使得睑缘难以得到彻底的清洁，为生物膜的积累创造了条件。随着时间的推移，生物膜在睑缘不断堆积，其中的细菌数量也逐渐增多。当细菌密度达到一定程度，就会触发群体感应机制，激活相关基因，产生各种毒性因子，包括外毒素、细胞溶解毒素和超抗原等。这些毒性因子就像一颗颗 “定时炸弹”，引发了一系列的炎症反应，从眼睑表面开始，逐渐蔓延到睑缘的各个结构，如睫毛毛囊、睑板腺、结缔组织，最终波及副泪腺，对眼部组织造成持续性的慢性炎症损伤。
图1 干眼症的生物膜理论：细菌生物膜发展至 DEBS 阶段的六个步骤示意图
抽丝剥茧：DEBS 的四个发展阶段
第一阶段：毛囊炎（前睑缘炎）
图2 对睫毛毛干进行扫描电子显微镜观察，结果显示可能存在生物膜
图3 睫毛毛囊周围的苍白提示出现与毛囊炎相关的“火山征”
在 DEBS 的第一阶段，生物膜率先“盯上”了睫毛与毛囊之间的潜在间隙（图2）。一旦细菌密度达到能够激活毒性因子产生的水平，小睫毛球就会迅速“中招”，引发炎症反应，出现典型的“火山征”（图3），也就是睫毛根部周围的滤泡组织会明显肿胀，颜色可能因为渗出液的积聚或者水肿对毛细血管的压迫而显得苍白。
图4 睫毛上出现圆柱状皮屑
随着睫毛的生长，附着在上面的生物膜会被逐渐带出，形成一种类似“套环”的结构（图4），人们常把它叫做睫毛皮屑或者圆柱状皮屑。曾经有研究认为圆柱状皮屑是蠕形螨感染的特异性表现，但后续的研究对此提出了质疑。实际上，这种圆柱状皮屑更有可能是生物膜与蠕形螨残骸的混合物。在疾病发展的后期，由于长期受到炎症的侵蚀，睫毛毛囊会遭到严重破坏，导致睫毛生长变得缓慢，甚至完全停止生长。此时，即便没有明显的皮屑，只要发现患者睫毛稀少，同时伴有毛囊肿胀的情况，也可以考虑是 DEBS 的表现。而且，这类患者的睑缘通常会变得异常干燥，进一步抑制了生物膜的形成。
第二阶段：睑板腺功能障碍
当炎症在第一阶段没有得到有效控制，就会逐渐蔓延到睑板腺，从而进入 DEBS 的第二阶段。睑板腺自身具有一定的保护机制，它的导管比较狭窄，并且有睑脂持续不断地流出。这些特点使得睑板腺相对毛囊来说，更不容易受到炎症的侵害，因此炎症在睑板腺的发展速度较为缓慢。第一阶段和第二阶段之间的时间长短取决于患者特定细菌谱的毒力和生物膜生成特性，估计两者之间大约相隔10-15年。
图5 睑板腺功能障碍表现为浓稠的分泌物堆积，甚至形成盖帽状结构
睑板腺功能障碍（Meibomian Gland Dysfunction，MGD）可以分为明显和不明显两种类型。不明显的 MGD 通常表现为生物膜在腺体内悄然形成，并引发炎症。随着生物膜不断积累，与睑脂相互混合，逐渐堵塞了狭窄的导管，改变了睑脂原本的脂质成分和黏稠度，使得混合物的熔点升高，最终导致堵塞。不过，在这个阶段，由于睑板腺体积较大，生物膜可能还没有影响到足够多的部分，所以分泌物不一定能够被明显观察到。而明显的 MGD 则表现得更为直观，在腺体开口处可以看到浓稠的分泌物堆积，甚至形成盖帽状结构（图5）。当腺体内充满了这种浓稠的混合物，分泌物想要排出却被生物膜阻挡，就会在开口处形成白色的小凸起。这两种类型的 MGD 本质上都是生物膜引发的炎症和堵塞，只是在程度上有所差异。
第三阶段：泪腺炎（水性缺乏）
疾病发展到第三阶段，生物膜的“魔爪”开始伸向副泪腺，包括 Wolfring 腺和 Krause 腺，甚至可能波及主泪腺，进而导致泪液分泌不足。这些泪腺距离睑缘相对较远，导管又比较狭窄，而且泪液的持续冲刷也起到了一定的保护作用。然而，生物膜的“生命力”十分顽强，经过长时间的积累，它们可以通过泪膜或者直接蔓延的方式侵入这些泪腺。
图6 眼睛同时出现泪液缺乏（虎红染色呈阳性）和睑板腺功能障碍（睑板腺开口突出）
患者在这个阶段会出现典型的干眼症状，比如眼睛有灼烧感、刺痛感，看东西也变得困难。但奇怪的是，部分患者还会同时伴有流泪的现象。这是因为此时睑板腺功能已经出现异常，导致脂质分泌不足，但泪腺在初期还能维持一定的分泌功能。一般来说，如果排除自身免疫性疾病的因素，出现泪液缺乏的患者往往同时伴有 MGD（图6）。这也从侧面证明了泪液缺乏症状通常是在蒸发过强型干眼之后出现的，因为副泪腺受到生物膜影响的时间相对较晚。与此同时，由于睫毛毛囊长期遭受炎症的折磨，睫毛生长严重受阻，甚至会出现脱落的情况，而且很难再生。
第四阶段：眼睑破坏
到了 DEBS 的第四阶段，眼睑的结构完整性遭到了严重破坏。长期的炎症持续侵蚀睑缘的结缔组织、肌肉以及神经末梢，使得这些组织和细胞的功能逐渐丧失，进而引发一系列眼睑结构异常，比如眼睑松弛、内翻、外翻，还有眼睑松软综合征等。由于神经末梢受到损伤，患者可能不会感觉到明显的疼痛或不适症状。而且，经过多年的干眼状态，原本适宜细菌生存和生物膜形成的环境已经被破坏，细菌难以大量繁殖，所以在这个阶段，患者睑缘的生物膜数量往往会减少。但遗憾的是，此时眼睑和泪腺已经遭受了不可逆转的损伤。
治疗方案及展望
生物膜的存在给慢性睑缘炎的治疗带来了巨大的挑战。过去的100多年里，虽然有许多新的治疗方法被提出，但大多都因为生物膜的保护作用而效果不佳。目前，得到广泛认可的治疗方法主要是眼睑卫生护理，传统的做法是用盐水浸泡来清洁睑缘，以及用电动旋转海绵，能够对睑缘的生物膜进行较为彻底的机械清除，这对于改善患者的症状、提高泪液质量以及提升生活质量都有着显著的效果。同样还有显著效果的是等离子体对于睑板腺的治疗。
将 DEBS 理解为一个在人一生中分阶段缓慢发展的单一疾病过程，有助于解释诸多临床现象。它能说明为何前睑缘炎和后睑缘炎症状会重叠，为何很少见到孤立的泪液缺乏病例，以及为何疾病会随年龄增长而加重。同时，也能解释部分患者为何会出现无症状的情况，以及在严重睑缘疾病中有时却检测不到生物膜的现象。
图7 上眼睑睫毛边缘有圆柱状皮屑。上图：微睑缘剥脱术之前；下图：微睑缘剥脱术之后
在口腔医学领域，通过广泛的科普和宣传，人们对口腔卫生的重视程度越来越高，“牙菌斑”的概念家喻户晓。定期刷牙、洗牙已经成为人们维护口腔健康的常规操作，这使得因生物膜相关炎症导致的牙齿问题明显减少。在眼科领域，我们也应该借鉴这样的经验，将眼睑卫生提升到同样重要的地位。眼科医生应当积极发挥主导作用，向患者大力宣传眼睑卫生的重要性，倡导将定期进行微睑缘剥脱术治疗作为一种常态化的眼部保健措施，尤其是对于那些高风险人群，更要尽早进行干预。通过这些努力，我们有望预防 DEBS 的发生和发展，更好地保护睑板腺以及其他眼睑结构，从而改善患者的眼部健康状况，提高他们的生活质量。