Nature Genetics最新研究：孕酮信号失调与产后出血的遗传关联

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Nature Genetics最新研究：孕酮信号失调与产后出血的遗传关联

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来源

https://news.bioon.com/article/505483e054c5.html

产后出血（PPH）是导致产妇死亡的主要原因之一，每年全球约有10万名年轻且健康的女性因此丧生。尽管PPH影响了超过十分之一的分娩，并且具有遗传性，但在遗传和分子层面上，PPH的研究仍然有限。最近发表在Nature Genetics上的一项研究，通过对来自北欧六个队列的多达302,894名女性的基因数据进行全基因组关联研究（GWAS），识别出了与妊娠各阶段出血相关的五个位点，为PPH的预防和治疗提供了新的线索。

PPH的现状与挑战

在妊娠过程中，出血是一种常见且严重的并发症。妊娠早期出血通常发生在妊娠的前20周，可能预示着流产、异位妊娠或其他妊娠并发症。而产后出血（Postpartum Hemorrhage, PPH）则是产妇死亡的主要原因之一，每年全球约有10万名年轻且健康的女性因PPH而丧生。

PPH的主要原因是子宫收缩乏力（uterine atony），占所有PPH病例的70%。其他原因包括胎盘滞留、分娩时的创伤以及先天性或后天性的凝血功能障碍。早期识别和正确管理PPH可以预防产妇的死亡和发病。因此，在分娩前评估PPH的风险具有重要的临床意义。虽然已有许多文献描述了详细的预测模型，但最近的综述表明，几乎一半的现有预测模型包含只能在产后获得的特征。

研究方法与发现

7月22日Nature Genetics的研究报道“Genome-wide association meta-analysis identifies five loci associated with postpartum hemorrhage”，通过对来自北欧六个队列的多达302,894名女性的基因数据进行全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies,GWAS），识别出了与妊娠各阶段出血相关的五个位点。

研究发现，与PPH相关的基因位点涉及HAND2、TBX3和RAP2C/FRMD7，这些基因在子宫内膜组织中的调控过程中起重要作用。这些位点的变异与孕酮受体（progesterone receptor）的结合位点相关，表明PPH可能与孕酮信号传导的失调有关。PPH还显示出与出生体重、妊娠期以及子宫肌瘤的强遗传相关性。

组织特异性富集分析

单细胞层面的组织特异性富集分析（Single-cell tissue-specific enrichment analysis）：横轴表示统计显著性（-log10(P值)），纵轴列出了不同细胞类型。图中显示，平滑肌细胞（smooth muscle cells）和内皮细胞（endothelial cells）在PPH相关基因的表达中特别富集，并在FDR（false discovery rate）小于5%的情况下显著富集。

批量组织层面的组织特异性富集分析（Bulk tissue-specific enrichment analysis）：横轴表示统计显著性（-log10(P值)），纵轴列出了不同组织类型。图中显示，子宫内膜（endometrium）、平滑肌（smooth muscle）、精囊（seminal vesicle）和甲状腺（thyroid gland）组织在PPH相关基因的表达中特别富集，并在FDR小于5%的情况下显著富集。

遗传相关性分析

妊娠出血表型间的遗传相关性（Genetic correlations among pregnancy bleeding phenotypes）：纵轴表示不同的妊娠出血表型，包括早期出血（Early bleeding, any outcome）、妊娠成功的早期出血（Early bleeding, birth）、由子宫收缩乏力引起的PPH（PPH, atony）、由胎盘滞留引起的PPH（PPH, retained placenta）和总的PPH（Postpartum hemorrhage）。横轴表示遗传相关性系数及其95% CI。结果显示，PPH与早期出血在遗传上没有显著相关性，而由子宫收缩乏力和胎盘滞留引起的PPH在遗传上几乎无法区分（遗传相关性系数为0.77，95%CI 为0.49-1.05）。

PPH与其他疾病和特征的遗传相关性（Genetic correlations between PPH and other traits and disorders）：纵轴列出了不同的疾病和特征，横轴表示遗传相关性系数及其95% CI。结果显示，PPH与胎儿和母体的出生体重（birth weight, fetal and maternal）以及母体妊娠期（gestational duration, maternal）有显著的正相关性，而与子宫肌瘤（uterine fibroids）有显著的负相关性。这些相关性在经过多重检验校正后依然显著。

早期出血与其他特征的遗传相关性（Genetic correlations between early bleeding and other traits）：纵轴列出了不同的特征，横轴表示遗传相关性系数及其95% CI。结果显示，早期出血与多种特征存在显著的遗传相关性，包括社会经济和心血管特征（如体重指数BMI、吸烟、血压等）以及精神疾病（如创伤后应激障碍PTSD）。