Fas/FasL蛋白的结构与分子生物学特征
Fas/FasL蛋白的结构与分子生物学特征
Fas/FasL蛋白是近年来研究得最为深入的有关细胞凋亡的膜表面分子。它们的发现不仅揭示了细胞凋亡的分子机制，也为相关疾病的治疗提供了新的思路。本文将详细介绍Fas/FasL蛋白的结构与分子生物学特征。
1989年，Yonehara等人发现了一种单克隆抗体，它能识别并诱导多种细胞凋亡，这种蛋白被命名为Fas。同年，Trauth等发现的另一种单克隆抗体则识别了名为凋亡蛋白-1(Apo-1)的蛋白。基因克隆研究确认，Fas和Apo-1实际上是同一蛋白。Fas/Apo-1是一种I型跨膜糖蛋白，其前体由335个氨基酸组成，N端带有16个疏水性氨基酸的信号肽，成熟蛋白长度为319aa。Fas的结构包括胞膜外区有三个CRD，其中两个位置可进行N-糖基化；跨膜区由17个疏水性氨基酸构成；胞浆区有145aa，包含24个碱性氨基酸和19个酸性氨基酸，预计分子量约为36kDa，但由于糖基化，实际分子量约为43kDa。
比较Fas胞浆区的氨基酸序列发现，它与TNFRI有68aa的同源区，这一区域对Fas和TNFRI介导的细胞凋亡至关重要。通过基因突变改造这一同源区后，它们的致凋亡能力丧失，因此被称为死亡结构域。死亡结构域不仅存在于Fas，还存在于其他死亡受体和胞浆内信号转导蛋白中，它们作为连接死亡受体与胞浆信号通路的接头。
Fas的C端区域有15aa可能具有抑制死亡结构域的作用。移除这一区域后，Fas诱导细胞凋亡的能力增强。尽管在其他死亡受体中未发现类似结构，但它们通过其他途径对死亡信号进行反馈调节。
人类Fas基因位于10号染色体长臂，小鼠的Fas基因位于19号染色体，由九个外显子组成。Fas表达广泛，小鼠多个器官如胸腺、心脏等都有表达，而人胸腺细胞Fas表达较弱，但在活化淋巴细胞和病毒感染细胞中高度表达。IFN-g和TNF-a可以增强Fas在多种细胞中的表达。
1993年，Suda等人从CTL杂交瘤细胞系中克隆出Fas的配体FasL，它是一种II型跨膜糖蛋白，由179aa胞膜外区、22aa跨膜区和77aa胞浆区构成。N端的150个氨基酸与TNF超家族有同源性，对空间结构形成至关重要。FasL有4个N-糖基化位点，糖基化后的分子量在36-43kDa之间。FasL主要在活化T淋巴细胞中表达，B细胞、巨噬细胞等其他细胞则不表达，但小鼠睾丸组织中的FasL表达水平较高。PMA和离子霉素可以刺激FasL表达，而环孢素A能抑制其表达。
Fas及其配体FasL是近年来研究得最为深入的有关细胞凋亡的膜表面分子，阐明它们在凋亡中作用机制，对深入了解细胞凋亡的机理起产生了深远的影响。