一例疑似α链变异合并α地中海贫血案例分析
一例疑似α链变异合并α地中海贫血案例分析
血红蛋白病是一类由于血红蛋白结构异常或者合成量不足而引起的遗传性血液病。血红蛋白病分为2类，组成血红蛋白的珠蛋白链分子结构发生异常，称为异常血红蛋白；组成血红蛋白的珠蛋白链合成量减少引起贫血，称为地中海贫血，以α和β地中海贫血最常见。
成年人珠蛋白链是由2条α类肽链和2条β类肽链组成的四聚体。正常血红蛋白主要有HbA（α2β2），HbA2（α2δ2），HbF（α2γ2）。当α链发生变异，出现相对应的变异体为HbA｀，HbA2｀，HbF｀；当β链发生变异，出现相对应的变异体为HbX；当δ链发生变异，出现相对应的变异体为HbA2｀。
一、案例经过
男，37岁，随配偶来我院进行产前筛查，医生给他开具了血常规及地贫筛查。血常规结果红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）均无异常（见图2），地贫筛查结果显示HbA为67.1%，HbA2为2.1%，比参考范围（2.5%~3.5%）轻度降低，提示可能存在α地贫，建议地贫基因检测，且Z12区出现异常血红蛋白带，含量为30.8%。
Z12区带出现的异常血红蛋白，常见的一般为J-Bankok（曼谷型）异常血红蛋白，属于β链变异体，再仔细观察血红蛋白电泳图，发现在坐标线210位置处还有一小峰，重新复查后，这一小峰依然存在（见图3），随即考虑为疑似α链变异，建议进行基因测序。
该男性后续进行了地贫基因检测，结果为-α3.7杂合缺失。为了证实血红蛋白电泳图中的异常血红蛋白是来源于α链变异还是β链变异，将标本进行了基因测序，结果显示为HBA1:c.205A>G(CD 68AAC>GAC)导致对应的编码氨基酸由天冬氨酰改变为天冬氨酸，导致Hb Ube-2异常血红蛋白。
二、案例分析
该男性血常规各指标均正常，地贫筛查结果出现HbA2降低和异常血红蛋白峰，单靠血常规检测无法查出其为地中海贫血基因携带者，如果没有做地贫筛查，只进行地贫基因检测，由于地贫基因只是检测常见的基因位点和缺失类型，比较有限，也无法发现还有异常血红蛋白的存在。其基因型和临床表现也是吻合的，-α3.7杂合缺失可以无贫血，MCV、MCH轻度降低或者正常，多数类型的异常血红蛋白也没有明显的临床表现。
该案例存在的问题是血红蛋白电泳图中的异常血红蛋白峰是来源于α链变异还是β链变异呢？坐标线210位置处的小峰（图4）是杂峰吗？标本复查后它依然存在，根据经验，杂峰一般出现在坐标线两端相对平坦的位置，还考虑到Z12区曼谷型异常血红蛋白峰的量一般会比较大，该案例Z12区的峰略小了一点，没有那么的典型，把210位置处的小峰重新画出来，为0.3%，发现血红蛋白电泳图上这四个峰的比值、位置距离及方向也大概符合判断α链变异的规则（图5），所以考虑为疑似α链变异。
最终，基因测序结果显示该标本为一条染色体3.7杂合缺失复合另一条染色体HBA1:c.205A>G (CD 68AAC>GAC)的α地中海贫血，也证实了血红蛋白电泳图中的异常血红蛋白峰是来源于α链变异，并不是β链变异导致J-Bankok（曼谷型）。
三、总结
血常规结果正常并不能排除地中海贫血，有研究表明，血常规和血红蛋白电泳联合检测可以提高地中海贫血的检出率；常规的地贫基因检测只能检出常见的基因型，地贫筛查发现有异常血红蛋白应进一步采用基因测序等方法检测，以发现少见的地贫基因突变。我们在日常工作要认真观察，多思考，不断学习，积累更多的经验，还应加大地中海贫血相关知识及如何防控的宣传。
专家点评
地中海贫血筛查的常规方法是血红蛋白电泳和血常规检查。血常规检查发现MCV＜82fl或MCH＜27pg，考虑为地贫表型，血红蛋白电泳HBA2＞3.5%，β地贫的可能性大；HBA2＜2.5%，可能是α地贫。
血红蛋白电泳可以发现异常血红蛋白，常见的有病理意义的包括HbH、Hb Barts、HbE、HbF和Hb Malay等，血红蛋白电泳结合血常规检查可以对地贫进行系统的筛查，必要时进行基因诊断。如果单纯进行血常规检查，就无法发现本例的异常血红蛋白。
这个病例发现的Hb Ube-2是中国人常见异常血红蛋白，突变导致对应的编码氨基酸由天冬氨酰改变为天冬氨酸，红细胞的参数没有改变。
参考文献
[1]徐湘民.地中海贫血预防控制操作指南.北京:人民军医出版社,2011:11-13.
[2]裴元元,温丽娟,冉健等. 异常血红蛋白Hb J-Bangkok和Hb G-Coushatta的基因型与表型分析 [J]. 中国产前诊断杂志(电子版), 2022, 14 (04): 28-31.
[3]陈雅斌,蒋燕成,陈紫萱等. HbA_2筛查地中海贫血诊断界值的建立及其与MCV、MCH联合筛查的价值 [J]. 检验医学, 2019, 34 (04): 318-321.