养血清脑丸治疗阿尔茨海默病新突破：抑制Aβ沉积，改善线粒体功能
养血清脑丸治疗阿尔茨海默病新突破：抑制Aβ沉积，改善线粒体功能
【写在前面】： 本文介绍了一项由广州中医药大学科技创新中心、中医药现代化国家重点实验室（天津）和天津天士力数智中药发展有限公司等研究团队合作完成的研究。该研究发表在影响因子为6.7的期刊《Phytomedicine》上，采用内表型网络策略揭示了养血清脑丸在治疗阿尔茨海默病（AD）方面的潜在机制。
背景与目的
阿尔茨海默病（AD）是全球面临的重大健康挑战，目前缺乏有效的治疗方法。养血清脑丸（YXQNW）是中国食品药品监督管理局（CFDA）批准的中药配方，已在临床II期试验中重新用于治疗阿尔茨海默病。本研究旨在阐明YXQNW的抗AD作用，并采用内表型网络策略探索其潜在的治疗机制。
研究方法
研究团队提出了一种内表型网络策略，该策略结合了大鼠血清中的活性成分鉴定、网络邻近性预测、代谢组学和两种动物模型中的体内实验验证。具体步骤包括：
- 利用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术在YXQNW中鉴定活性成分，构建药物靶点网络。
- 通过整合药物靶点网、AD内表型基因集和人类蛋白质相互作用组，鉴定YXQNW的潜在AD病理机制。
- 在d-半乳糖诱导的衰老大鼠模型中，以不同剂量给予YXQNW，通过行为测试、尼氏染色和透射电子显微镜（TEM）进行认知和神经元评估。
- 使用5×FAD模型小鼠，通过强饲法给予YXQNW两剂14天，检测淀粉样蛋白-β水平、转运蛋白表达和脑血流。
研究结果
网络邻近性分析表明，YXQNW对AD的影响与淀粉样β蛋白、突触功能、葡萄糖代谢和线粒体功能高度相关。代谢组学与体内实验验证的结果表明：
- YXQNW可能通过上调GLUT1和GLUT3的表达来改善大脑中的葡萄糖转运异常。
- 通过增加O-GlcNA酰化进一步增强葡萄糖代谢。
- 通过AMPK/Sirt1通路减轻线粒体功能障碍，从而改善d-半乳糖诱导的大鼠认知缺陷。
- YXQNW治疗显著降低了5×FAD小鼠海马中的Aβ1-42水平，并增强了脑血流量（CBF）。
- YXQNW治疗增加了5×FAD模型小鼠Aβ转运蛋白ABCB1的表达，促进了Aβ从脑中的清除，缓解了AD样症状。
结论
本研究表明，YXQNW可能通过抑制Aβ沉积和改善线粒体功能障碍及葡萄糖代谢来缓解AD，为AD提供了一种有前景的治疗方法。研究采用的内表型网络策略为中医药治疗AD的机制研究提供了新的思路和方法。
图文摘要
前言
根据世界卫生组织的数据，全球有超过5500万人受到痴呆症的影响，每年报告近1000万新病例。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，占所有病例的60-70%。AD的关键病理特征是大脑中淀粉样斑块和神经原纤维缠结（NFT）的存在，这会导致突触和神经元损伤，并导致认知能力下降。目前，美国食品和药物管理局（FDA）仅批准了八种药物用于治疗阿尔茨海默病症状，但这些药物并不能阻止AD的进展。
养血清脑丸（YXQNW）是天士力制药有限公司生产的一种中草药复方制剂，广泛用于缓解头痛、头晕、易怒、失眠、高血压和做梦等症状。YXQNW和脑保健颗粒含有相同的草药，但剂量不同。正在进行一项II期临床试验，以评估YXQNW在轻度至中度AD患者中的安全性和有效性（NCT04780399）。先前的研究报告称，YXQNW通过减少Aβ42纤维形成和改变其体外β-折叠构象来抑制淀粉样蛋白的初级成核。此外，YXQNW在APPswePS1dE9转基因小鼠中减少了AD样病理和认知能力下降，并增强了盐酸美金刚的疗效。然而，YXQNW对抗AD进展中认知能力下降的详细药理学机制仍不清楚。
在这项研究中，研究团队提出了一种内表型网络策略，以阐明YXQNW治疗AD的机制。该框架结合了UPLC-Q-TOF-MS/MS化学分析、网络邻近性、代谢组学和5×FAD小鼠和d-半乳糖诱导的衰老大鼠的内表型验证。具体而言，YXQNW的化学特征首先通过UPLC-Q-TOF-MS在大鼠血浆中破译。采用网络邻近性预测来计算YXQNW的靶成分网络与表征AD发病机制的内表型网络模块之间的显著邻近值。随后，在D-半乳糖诱导的大鼠模型中评估了YXQNW改善认知能力和脑葡萄糖代谢的潜力，采用代谢组学来证实其增强认知和抗衰老作用的机制。最后，研究团队使用5×FAD小鼠评估了YXQNW抗AD的另一种机制，以评估其对脑血流（CBF）和Aβ的影响。研究为阐明YXQNW治疗AD的潜在物质基础和内在机制奠定了坚实的基础。
结果部分
- 网络邻近度法预测养血清脑颗丸潜在的抗AD病理机制。
- 养血清脑颗丸改善D-半乳糖诱导的大鼠O-GlcNAcylation水平。
- 养血清脑丸改善D-半乳糖诱导大鼠模型糖代谢紊乱的潜在机制。
- 养血清脑丸对5×FAD小鼠CBF和Aβ变化的影响。
- 养血清脑丸改善AD的作用机制图。
结论与讨论
综上所述，本研究提出一种内表型网络策略，结合UPLC-Q-TOF-MS/MS化学分析、网络邻近度、非靶向代谢组学以及5×FAD小鼠模型和D-半乳糖诱导的认知障碍大鼠模型等两种动物模型的体内实验验证，系统地探索了养血清脑丸治疗阿尔茨海默病（AD）的潜在机制。然而，还需要进一步的研究来验证剩余的网络预测机制，如突触功能和其他相关途径。最后，需要进一步研究养血清脑颗粒/丸调控糖代谢紊乱的确切机制。