小心遗传！烟雾病的家族性特征：易感基因RNF213变异如何影响你的家人？

小心遗传！烟雾病的家族性特征：易感基因RNF213变异如何影响你的家人？

烟雾病是一种慢性进展性脑血管疾病，其特征为双侧颈内动脉末端及其主要分支的渐进性闭塞以及颅底异常血管网的形成，导致患者出现中风、偏瘫、癫痫等症状。近年来，研究发现RNF213基因的特定突变与烟雾病有密切关系，尤其是p.R4810K突变在亚洲人群中更为常见。本文将为您详细介绍RNF213基因与烟雾病的关系及其遗传特征。

RNF213基因与烟雾病的关系

RNF213基因的作用

RNF213基因位于染色体17号上，编码一种叫做RNF213蛋白的蛋白质。这个蛋白质与细胞的信号传导、血管生成等过程相关。研究发现，RNF213基因的特定突变（特别是p.R4810K突变）与烟雾病有密切关系。这个突变在亚洲（尤其是日本、韩国、中国等地）人群中更为常见，被认为是主要在亚洲人群中的创始变异，也是烟雾病的一个主要遗传易感因素。

烟雾病的发病机制

烟雾病的发病机制较为复杂，涉及血管内皮细胞功能异常、血管重构、血管生成障碍等。RNF213基因突变可能通过影响血管的正常发育与功能，导致大脑中某些区域的血管发生狭窄、闭塞，并出现代偿性血管重建，形成类似"烟雾"的血管网络，导致脑供血不足。RNF213的突变可能通过影响大脑血管的发育，增加血管壁的异常、炎症反应以及血管内皮细胞的功能缺陷，最终导致脑部供血不畅。

遗传易感性

虽然RNF213基因的突变是烟雾病的一个重要遗传风险因素，但并不是所有携带该突变的人都会发展成烟雾病。环境因素、其他遗传因素以及个人健康状况也可能在疾病的发病中发挥作用。

诊断与临床研究

通过检测RNF213基因的突变（尤其是p.R4810K突变），可以帮助识别烟雾病的高风险人群，并为早期诊断提供依据。在临床上，RNF213基因突变通常被认为是烟雾病的一个重要诊断标志，尤其是在年轻人群和家族性病例中。

在 RNF213 相关的 MMD 中可观察到不同的基因型-表型相关性。与 p.R4810K 相关的临床表现在亚洲队列中具有共性，包括家族易感性、发病年龄早、缺血发作和大脑后动脉 (PCA) 受累。

RNF213编码形成 591kDa 的RNF213蛋白质，主要包含两个功能区，即与多种细胞活性相关的ATP酶(ATPases associated with diverse cellular activities, AAA+ ATPase)结构域，以及 E3 泛素连接酶结构域。

RNF213分子结构包括：

(1)N端结构基序

(2)具有ATP酶活性的6个AAA单元

(3)具有环指和锌指的E3泛素连接酶结构域

AAA+ATPase 是一个六聚体，类似于动力蛋白的静息状态，能将泛素从一个底物转移到另一个底物。E3 泛素连接酶与两种底物—活化T细胞核内因子1和细丝蛋白A结合，并下调两种底物的表达。

• 活化T细胞核内因子1是具有多向调节功能的转录因子，能进入细胞核，与DNA的特定序列结合，调节目的基因的特定表达。
• 细丝蛋白A是一种肌动蛋白结合蛋白，与多种结合蛋白相互作用，在细胞迁移、分化、增殖、存活等过程中发挥重要作用，与血管斑块稳定性及炎性反应密切相关。

然而，尽管有这些共同的表型特征，但 RNF213 相关的 MMD 表现存在显著的异质性。这种多样性表现为不同种族的差异、不一致的临床症状和预后以及涉及 RNF213 的其他血管病变的发生，如颅内动脉闭塞或狭窄、缺血性卒中、颅内动脉瘤、脑动静脉畸形等。

临床案例分析

案例一：动脉瘤术后查出烟雾病易感基因，家族中竟有3人患烟雾病

53岁女性，无动脉硬化危险因素，经历过冠状动脉疾病，随后行冠状动脉搭桥手术。在经历突然腹痛后，腹部超声和上消化道内窥镜检查未见异常，但腹部造影剂计算机断层扫描显示腹部动脉和肠系膜上动脉狭窄(图B、C)。

而在查看了她的家族史后，发现她的2个孩子和叔叔有典型的烟雾病和RNF213p.R4810K 杂合子变异(图A)，均进行了血运重建术。

但是这位女性头部除了不规则的颅内动脉壁，MRI没有烟雾病的证据(图D)，也从未经历过短暂的和永久性的神经系统症状。

由于具有烟雾病家族史，她进行了基因调查，发现RNF213p.R4810K纯合子变异体(图E、F)。经检查后，腹部疾病的进展或烟雾病的共病尚未得到证实，目前，腹动脉狭窄与RNF213之间的关系尚未见报道。

案例二：8岁男孩查出烟雾病携带罕见变异，短暂性脑缺血后成功搭桥手术

8岁男孩，发生双侧脑梗死，由于左内侧顶叶病变导致右下肢运动无力(图A、B)。

图A&B：患者初次就诊时进行的 FLAIR MRI，显示 MMD 引起的双侧脑梗死。

磁共振血管造影(MRA)显示在 Willis 环周围分层双侧血管狭窄闭塞，伴有烟雾病血管形成(图C、D)。

图C&D：患者初次就诊时进行的MRA

双侧直接和间接联合搭桥手术分阶段进行，但在初次左侧手术后，另一例脑梗死发生在远离搭桥的区域(图E)。

图E：左侧联合搭桥手术后进行的弥散加权 MRI 显示远离搭桥的区域发生意外脑梗死。

由于出现这种不寻常的病程，考虑在日本 MMD 患者的遗传研究中对其RNF213进行全面分析。结果发现该患者带有c.12185G>A (p.R4062Q) 的杂合子变异体(图F)，这是 RNF213 变异中较为明确的 MMD 易感变异之一。它在普通人群中不存在，但却在患者与患有 MMD 的患者亲属之间共享，并且在欧洲 MMD 患者中也有报道。

图F：DNA序列分析(色谱图，F)鉴定了杂合子c.12185G>A (p.R4062Q)变体(在色谱图中由 R 表示 G>A 替换)。

搭桥术后患者康复，没有明显的残疾。然而，在手术复查和基因诊断后5年，他出现了短暂性脑缺血发作，伴有反复的左偏瘫。MRA 显示大脑中前动脉的缺损和大脑后动脉的进行性狭窄(图G 、H)。

图G&H：发病5年后进行的MRA显示主要颅内动脉狭窄的显着进展。

第二次手术在右大脑中动脉处另设旁路，以右枕动脉为供体动脉，术后患者状态良好。

烟雾病的遗传因素

目前已知的遗传因素包括：

(1)RNF213基因：这是目前与烟雾病关联较强的一个基因，尤其在东亚人群中。RNF213基因突变可以解释约80%的家族性烟雾病案例。

(2)ACTA2、GUCY1A3和BRCC3等基因：这些基因在不同人种的烟雾病患者中也发现了突变。

(3)HLA基因多态性：一些HLA基因型与烟雾病的易感性相关。

烟雾病主要由遗传因素引起，已知的突变基因有RNF213、ACTA2等，但遗传机制还需要通过基因解码进行进一步研究。家族性病例较常见，发病也往往较早，提示基因检测对于早期诊断和预防是非常重要的。

烟雾病的基因检查

烟雾病的遗传方式包括：常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance)和常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance)两种。

致病基因主要与RNF213基因突变有关，发病率约80%。此外还与ACTA2、GUCY1A3、BRCC3等基因有关。基因检测通过对上述基因进行测序分析，可以发现致病性突变。检测结果双亲一方携带RNF213等致病突变基因，后代则可出现疾病表型。

提前检测可以进行产前诊断、家族筛查，以及评估发病风险，帮助找到致病突变位点，对于诊断、判断预后和评估发病风险非常重要。这有助于及早发现疾病并采取干预措施。