治疗铜绿假单胞菌感染：抗菌药物怎么选？剂量、用法一次说清楚！

治疗铜绿假单胞菌感染：抗菌药物怎么选？剂量、用法一次说清楚！

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铜绿假单胞菌（PA）是难治性下呼吸道感染最常见的致病菌之一，因对临床上许多常用抗菌药物不敏感或耐药严重，其相关感染的治疗更为困难，且致死率很高。尽早识别 PA 下呼吸道感染并及时选用合理有效的抗菌治疗是改善患者预后的关键。

哪些情况下需要考虑 PA 下呼吸道感染？

表 1. 需要考虑 PA 感染的高危人群和高危因素

PA 下呼吸道感染的临床表现有哪些？

PA 下呼吸道感染包括社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）、气管支气管炎、肺脓肿和脓胸等不同类型。其临床表现与其他细菌性下呼吸道感染相仿，常表现为急性发热、咳嗽、咳痰、气促，不常见表现包括咯血和胸痛等。当患者咯黄绿色脓性痰时需警惕 PA 感染之可能。

PA 下呼吸道感染的影像学改变也缺乏特异性，常表现为支气管肺炎，可伴有小结节和小透亮区的「微脓肿」，少数表现为大叶性肺炎、肺脓肿，可伴有胸腔积液。实验室检查常有外周血白细胞总数、中性粒细胞数、C 反应蛋白、白细胞介素 6 升高，也可有内毒素、降钙素原和中性粒细胞 CD64 升高。

PA 下呼吸道感染的诊断标准

表 2. PA 下呼吸道感染的诊断标准
注：需根据表内各项综合评估。在下呼吸道标本分离出 PA 时，区分定植和感染非常重要，切忌仅仅依据培养结果进行治疗

对 PA 有效的抗菌药物有哪些？

表 3. 对 PA 有效的抗菌药物汇总

PA 下呼吸道感染该如何选择抗菌药物？

急性患者经验性治疗时抗菌药物选择

1. 对于病情危重或不能排除 PA 感染（具有 PA 感染高危因素）者，可留取病原学检测标本后选择覆盖 PA 的经验性抗菌治疗。但对 CAP 患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物，而不宜单用头孢他啶或氨曲南。
2. 对于非重症的疑似 PA 肺炎，可选择一种有 PA 活性且可单用于肺部感染的抗菌药物；若患者有脓毒症等重症情况或耐药菌感染危险因素，则选择 PA 可能敏感的 2 种不同类别抗菌药联用。轻症患者可口服给药，重症应静脉给药。
3. 药物选择应参考当地细菌耐药的流行病学资料、患者既往下呼吸道 PA 定植史、感染分离菌的药敏结果，及其抗菌药物使用情况等，通常使用酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），并给予充分剂量。青霉素过敏者可用氨曲南替代。
4. 氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在 β‑内酰胺类过敏或不能使用时选用或用于联合治疗。

急性患者目标治疗时抗菌药物选择

1. 诊断明确的 PA 下呼吸道感染应根据药敏检测结果选药。

2. 对无显著基础疾病患者，建议选用有抗 PA 活性且肺组织浓度高的药物单药治疗（图 1）。
   
   图 1. PA‑CAP 和 PA‑HAP/VAP 抗菌药物选择方案

3. 结构性肺病合并 PA 感染或慢性 PA 下呼吸道感染的药物选择（图 2）。
   
   图 2. 结构性肺病合并 PA 感染的治疗方案

联合抗菌治疗合理应用要点

1. 联合抗菌治疗主要用于危重症或具有 MDR‑PA 危险因素患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药 PA（如 DTR‑PA）感染的目标治疗。
2. 应根据可能的耐药机制选择联用药物；如有条件，可根据联合药敏试验结果选药。
3. 以下药物联用可能有协同作用：
   a.碳青霉烯类（亚胺培南）+ 阿米卡星或异帕米星（对 MDR‑PA 有协同和部分协同作用）；
   b.β‑内酰胺类 + 氨基糖苷类或氟喹诺酮类；
   c.磷霉素 + 抗 PA 有效药物等（联用时，采用时间差治疗方案，即提前 1 h 用磷霉素，疗效更佳）；
   d.14 元或 15 元环大环内酯类 + 抗 PA 有效药物（对 PA 生物被膜相关感染有协同作用）。
4. 磷霉素 + 氨基糖苷类，可减轻后者的耳、肾毒性。
5. 临床常用的联合治疗方案包括：
   a.抗 PA β‑内酰胺类 + 氨基糖苷类或抗 PA 氟喹诺酮类（前者稍优）；
   b.抗 PA 氟喹诺酮类 + 氨基糖苷类；
   c.对碳青霉烯类耐药，尤其是 PDR‑PA 肺部感染，推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗。

耐药 PA 感染的治疗策略

1. 对于碳青霉烯类耐药 PA（CRPA）或 DTR‑PA 所致肺部感染，若药敏试验显示其对头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择；二线治疗可选择头孢地尔。
2. 在上述药物不可及或者不能耐受时，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。
3. 也可尝试雾化吸入抗菌药物，β‑内酰胺类药物延长静脉输注时间 2～3 h等策略。

局部抗菌药物的合理使用

1. 不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗 PA 肺炎，但对于MDR‑PA 所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的 PA 慢性感染、VAP 和肺移植术后。
2. 通常建议应在全身用药的基础上使用，吸入用抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素 E、多黏菌素 B），用法用量参见《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》。

抗菌治疗的疗程

1. PA 急性下呼吸道感染（多表现为 HAP/VAP，少数为 CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎）：
   a.对无显著基础疾病、在治疗初期（2～3 d 内）发热等临床状况显著改善、PA 为敏感菌株患者，建议疗程为7～8 d。
   b.对有严重基础疾病（如中性粒细胞减少）、合并血流感染、重症 HAP、初始治疗效果差或起效慢，或缺乏敏感抗菌药物者，需延长疗程至10～14 d，甚至更长。
   c.PA 所致支扩合并感染的抗菌疗程尚无定论，建议为14 d左右。
   d.若致病分离株对氟喹诺酮类敏感且患者无胃肠道吸收问题，待病情缓解后可根据药敏检测结果选择环丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成疗程。
2. PA 慢性下呼吸道感染（图 2）：
   a.对于结构性肺病（主要是支扩）合并 PA 持续感染，生物被膜在其中发挥重要作用。通过长疗程口服大环内酯抗菌药物（14 元环的红霉素、罗红霉素、克拉霉素和 15 元环的阿奇霉素）或吸入有 PA 活性的抗菌药物以获得较高局部药物浓度，可能是对抗 PA 下呼吸道生物被膜感染的有效方法。
   b.对于首次发现 PA 感染的支扩、CF 等结构性肺病患者建议实施积极的病原菌清除治疗，可采用长疗程的全身和（或）吸入抗菌治疗。
3. 长程口服小剂量大环内酯类药物，应在排除下呼吸道非结核分枝杆菌（NTM）感染后进行，建议疗程不超过 1 年。

参考文献：

1. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022 年版）. 中华结核和呼吸杂志，2022，45(08):739-752.