类器官共培养技术初探
类器官共培养技术初探
类器官共培养技术是一种基于类器官培养的创新生物技术，通过将类器官与其他细胞类型一起培养，从而在实验室内模拟人体内部环境。这种技术在肿瘤研究、免疫治疗等领域展现出巨大的应用潜力。
类器官是从人体细胞，如干细胞或特定类型的成体细胞，培养出的类似真实器官的三维结构。这些类器官能够模拟真实器官的结构和功能，为各种生物医学研究提供了一个重要工具。随着这项技术逐渐的普及，以类器官培养为基础衍生出不同的技术，其中利用培养的类器官与不同种类的细胞混合培养，即类器官共培养技术，从而模拟复杂的体内微环境，正逐渐受到科研学者的关注。
类器官共培养操作原理与技术细节
类器官共培养是一种基于类器官培养开发的创新生物技术，通过将类器官与其他细胞类型一起培养，从而在实验室内模拟人体内部环境。此技术通常使用骨架材料或者基质胶，如Matrigel，以支持细胞在三维环境中生长形成类器官，同时将其他类型的细胞稀释在外周培养体系之中，从而形成细胞与类器官之间相互影响的三维体系。在这个三维培养系统中，类器官与免疫细胞、癌细胞或间质细胞等共同培养，可以研究它们之间的直接或间接相互作用。这种相互作用可以是物理接触，也可以是通过溶解的信号分子进行的。例如，在肿瘤研究中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）与癌症类器官共培养，可以研究它们在肿瘤微环境中的作用，包括细胞信号传递和药物抗性的发展。
此外，共培养系统也可用于研究特定类型的细胞如何影响类器官的生长和行为。这种方法对于精准医疗和药物开发具有重要意义，因为它允许研究者评估药物对复杂细胞系统的作用效果，以及探索新的治疗靶点。
类器官共培养技术的核心在于模拟人体内部环境，以便研究不同细胞类型之间的相互作用。这一过程涉及的关键步骤见下图：
类器官共培养在医学研究中的应用
类器官共培养技术在医学研究中已经展现了它在模拟肿瘤微环境及评估免疫治疗效果方面的巨大潜力。以下是两个具体的应用实例，这些研究都突出显示了这一技术在癌症治疗研究中的应用价值。
Li et al建立了一个基于凝胶-液体界面（Gel-liquid interface, GLI）的共培养模型，用于研究肺癌中的系统性抗肿瘤免疫反应，模拟了体内由免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI）诱导的T细胞招募和肿瘤退缩，精确预测临床结果[1]。结果表明，循环肿瘤反应性兼效应记忆类型T细胞，而且呈现高表达的GNLY、CD44和CD9，可以作为免疫治疗效果的指标。这些细胞在与类器官相遇时表现出增强的炎症信号，但同时会加速T细胞耗竭并降低其抗肿瘤功能。Li et al团队利用类器官共培养模型，然后通过单细胞RNA测序描绘T细胞渗透和细胞毒性功能的动态变化，从而深化了对ICI响应机制的理解。此外，GLI共培养模型模拟患者对免疫治疗的响应，与临床结果具有良好一致性，证实了循环T细胞在抗肿瘤免疫中的潜在作用，为开发新的诊断策略提供了科学依据。
图片来源：doi: https://doi.org/10.1101/2024.06.04.597327
Hammoudi et al的研究介绍了一种自体器官类群体共培养模型，用于研究肠道记忆性T细胞与上皮细胞之间的相互作用如何影响克罗恩病（Crohn’s Disease, CD）患者的病情进展[2]。研究发现，CD患者中肠道T细胞对上皮细胞有直接的细胞毒性作用。与健康对照组相比，这种效应更为显著。研究还表明，通过CD103和NKG2D阻断抗体限制淋巴上皮细胞互动可以显著减少上皮细胞死亡。这些发现证明了粘膜T细胞对CD患者上皮细胞能直接产生有害影响。此外，研究还观察到CD患者在受到病原体入侵时，其上皮细胞死亡与T细胞浸润之间存在正相关关系，显示出免疫细胞与上皮细胞之间的动态互动是影响疾病活动的关键因素。
图片来源：doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1008456
类器官共培养技术的未来发展包括优化共培养条件，提高系统的稳定性和再现性，以及将此技术应用于更广泛的疾病模型和个性化医疗中。随着技术的进步，预计在未来的生物医学研究和临床应用中将发挥更大的作用。
参考资料
[1] Li K, Liu C, Li C, et al. An organoid co-culture model for probing systemic anti-tumor immunity in lung cancer[J]. bioRxiv, 2024: 2024.06. 04.597327.
[2] Hammoudi N, Hamoudi S, Bonnereau J, et al. Autologous organoid co-culture model reveals T cell-driven epithelial cell death in Crohn’s Disease[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 1008456.