视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)诊断与治疗指南
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)诊断与治疗指南
视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是一个统称术语，指AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎(NMO)及其表现形式，以及一些不含AQP4-IgG的密切相关的临床综合征。NMOSD最初被认为是多发性硬化(MS)的亚变异体，但现在被广泛认为是在免疫发病机制、临床表现、最佳治疗和预后方面与MS不同的疾病。
定义与流行病学
视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)用于指中枢神经系统(CNS)的炎性疾病，主要影响视神经、脊髓，偶尔影响脑干，引起视神经炎、脊髓炎和脑干脑炎的急性发作。在大多数情况下，NMOSD与针对水通道蛋白-4(中枢神经系统中最常见的水通道)的致病性免疫球蛋白G (IgG)抗体有关。2004/2005年发现的AQP4-IgG对NMOSD的疾病分类、诊断和治疗具有重要意义。
NMOSD已被证明主要影响女性，在一些非高加索人群中更常见，并且在大多数情况下在成年期开始。流行病学研究显示，中年人的发病率最高，AQP4-IgG阳性患者的平均年龄约为40岁，AQP4-IgG阴性患者的平均年龄约为38.5岁。老年人和儿童也必须认真考虑NMOSD的诊断。
临床表现
视神经炎
视神经炎是炎症脱髓鞘性病变，是NMOSD的核心症状之一。通过视神经MRI可客观观察和评价病变的范围和信号特点。视神经脱髓鞘病灶长度通常大于视神经长度的一半，易常累及视交叉和视神经后段。
急性脊髓炎
临床特征为急性或亚急性运动、感觉、自主神经功能障碍，主要表现为截瘫或四肢瘫痪，感觉异常，二便障碍等。长节段横贯性脊髓损害是NMOSD的特征性表现之一，MRI矢状位可见脊髓病灶多位于颈胸段，典型LETM病灶累及上位胸髓，颈髓病灶可向上延伸至延髓，病灶纵向长度往往超过3个椎体节段，部分病例脊髓病灶可累及脊髓全长，病灶横断面积大于相应节段脊髓截面面积的50%。
极后区综合征
极后区（area postrema，AP）位于脑干的延髓背侧面，第四脑室底部，孤束核背侧。极后区综合征（area postrema syndrome，APS）为NMOSD较常见的核心症状之一，主要的临床表现为不明原因的顽固性呃逆、恶心和呕吐。病灶可由脊髓上段病灶延伸而来，也可仅存在于延髓背侧，MRI主要表现为延髓背侧斑片样或线样病灶，T1WI呈等或低信号，T2WI、FLAIR呈高信号，T1WI钆增强病灶呈均匀或不均匀斑片状强化，边界模糊，轴位MRI显示病灶通常以中央管为中心呈对称性分布。
大脑综合征
大脑综合征也是NMOSD的核心症状之一，主要表现为高级皮层功能障碍，具体临床表现与病灶累及部位有关。MRI表现包括皮质下或深层白质点状病灶或范围较大的融合性片状病灶，病灶呈T1WI等或低信号，T2WI和FLAIR高信号，T1WI钆增强病灶无强化或部分强化，典型特征为“云雾状”多发斑点样强化，边缘模糊。病变可累及胼胝体（病变范围常大于胼胝体长度的1/2）、侧脑室周围、基底节，皮质脊髓束病灶为NMOSD较特异性病灶急性脑干综合征（acute brain stem syndrome，ABS）指NMOSD患者脑干的损伤，临床表现包括眼球震颤、复视、眩晕、皮肤瘙痒、吞咽困难等。
诊断与鉴别诊断
AQP4-IgG是具有高度特异性的诊断标志物，特异度高达90%，敏感度约70%。推荐使用基于细胞转染的免疫荧光技术(cell based transfection immunofluorescence assay,CBA)或流式细胞技术进行血清检测。酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)较为敏感，但特异度有所降低，不推荐作为确立诊断的检测方法，但纵向监测抗体滴定度对疾病进展和治疗的评估有一定价值。
脑脊液（CSF）压力多数正常；急性期白细胞多大于10✖10^6/L,约1/3患者大于50✖10^6/L,少数病例可达500✖10^6/L；可见中性粒细胞及嗜酸粒细胞增多。急性期生化：蛋白多明显增高,可大于1g/L,糖及氯化物多正常；约20%患者CSF特异性寡克隆区带（OCB）阳性,IgG明显增高。
MOG-IgG是MOGAD的生物诊断标志物，几乎不与AQP4-IgG同时阳性，具有重要鉴别诊断价值。推荐采用CBA法对血清及CSF MOG-IgG进行检测。需要注意的是，一些疾病急性期可表现为一过性MOG-IgG阳性，需结合临床进行解读。约近50%AQP4-IgG阳性NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，常见有血清抗核抗体(ANAs)抗SSA抗体、抗SSB抗体、甲状腺过氧化酶抗体(TPO)阳性等。
神经丝轻链(neurofilament light chain,NfL)作为神经元损伤的生物标记物可在多种疾病中被观察到。尽管其特异度不高，但在动态反映神经元损伤程度上被认为是较好的生物学指标,有利于观察疾病的进展及不可逆性损伤,可以作为NMOSD残障进展和治疗评价的生物学指标,同时需要综合如高血压、糖尿病、脑梗死等合并症因素的共同影响。
治疗
NMOSD的治疗分为急性期治疗、序贯治疗(预防复发治疗)、对症治疗和康复治疗。NMOSD药物治疗原则：NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤；其残障主要归因于发作后视觉功能缺损的累积。对于AQP4-IgG阳性以及AQP4-IgG阴性复发病程的患者,一经诊断应尽早开始序贯治疗，并坚持长程治疗。NMOSD治疗药物的选择应在遵循循证证据基础上，结合安全性、有效性以及患者意愿进行。长期免疫抑制治疗有增加机会性感染和肿瘤的风险,推荐定期进行安全及有效指标监测，有条件的地区单位可开展免疫抑制剂药物基因筛查及血药浓度监测，做到个体化指导。
近年来，一些新兴治疗靶点单克隆抗体药物不断涌现，RCT研究结果显示出显著疗效，为NMOSD治疗领域提供了更高的循证依据。国际上已有3种药物被美国FDA或欧盟正式批准用于治疗NMOSD，包括补体抑制剂、IL-6受体阻断剂以及B淋巴细胞耗竭剂。2021年4月30日中国国家药品监督管理局正式批准萨特利珠单抗用于治疗12周岁以上AQP4-IgG阳性的NMOSD患者,成为中国大陆首个获批NMOSD治疗适应证的药物。
康复治疗
NMOSD的康复治疗同样重要。对伴有肢体、吞咽等功能障碍的患者，应在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练。在应用大剂量激素治疗时，避免过度活动，以免加重骨质疏松及股骨头负重。当激素减量到小剂量时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。生活中保持心情愉快，戒烟，不饮酒，作息规律，合理饮食，保持适当户外阳光下活动，补充维生素D等。
图注：脊髓MRI显示病变主要位于灰质区，部分累及白质，急性期病灶节段脊髓肿胀增粗，T1WI呈等或低信号，T2WI高信号，矢状位为斑点状或线样高信号，轴位可见“亮斑征”，T1WI钆增强扫描病灶强化不规则、均匀或不均匀，呈环形或斑片状；慢性期，病灶T2WI呈高信号，无明显强化，可出现髓内软化灶，通常伴有边界清晰的局灶性或广泛长节段脊髓萎缩。