胺类化合物的合成方法详解

胺类化合物的合成方法详解

胺类化合物在药物分子中占据重要地位，是现代药物化学研究中的关键药效基团之一。本文将详细介绍胺类化合物的几种主要合成途径，包括还原反应、N-烷基化和重排反应等。

还原反应

硝基还原

最干净和简便的方法是采用Pd/C或Raney Ni加氢还原硝基。当分子内存在对加氢敏感的官能团时，如卤素，双键，三键等，催化加氢不适用。其它化学还原方法，包括Fe，SnCl2， Na2S2O4等。一般而言，硝基化合物不用LiAlH4还原，因其无法将硝基彻底还原，从而得到混合物。

酰胺还原

一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过LiAlH4在加热回流下进行。但当分子内有对LiAlH4还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在时,容易造成脱卤。一些温和的还原条件：BH3原，NaBH4-Lewis酸体系还原，DIBAL-H还原等。

腈基还原

一般腈基还是较为容易还原为相应的伯胺, 催化加氢或化学试剂还原都可以用于这类还原。催化加氢的方法最为常用的催化剂为RaneyNi, 在使用RaneyNi 做催化剂加氢成胺时，若用乙醇作溶剂，一般需要加入氨水，主要由于在此条件下，有时有微量的乙醇会氧化为乙醛，其与产品发 生还原胺化得乙基化的产物，加入氨水或液氨可抑制该副反应。其它方法则以LiAlH4和硼烷较为多用。

叠氮还原

催化加氢和化学还原法均可用于叠氮的还原。催化加氢常用的催化剂为Pd/C,Raney Ni, 当分子内有对氢化敏感的卤素时，可用PtO2作催化剂。化学还原最温和的条件是使用三苯基膦在湿的四氢呋喃中还原，当然LiAlH4也可用于该还原。

还原胺化

由醛或酮与胺反应形成亚胺，再通过硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原，得到烷基取代的胺类结构。

N-烷基化

脂肪胺的N-烷基化

芳香胺的N-烷基化

Buchwald-Hartwig反应：1995年Buchwald和Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反 应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，被称之为Buchwald-Hartwig 芳胺化反应。

重排反应

Curtius重排

Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。其反应机理为：首先酰氯被转化为酰基叠氮，其 加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水 解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。早期的合 成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。

Hofmann降解反应

Hofmann降解是将伯酰胺通过氧化降解成少一个碳原子的伯胺, 其机理如下: 最早期的Hofmann降解是使用NaOH水溶液和Br2来实施的。这个条件比较 剧烈，后续有许多改进的方法陆续被报道，主要是通过改进氧化剂和 碱。如Keillor等人1997年报道了用NBS做氧化剂，DBU做碱，甲醇中回流 25分钟就得到了甲氧羰基保护的胺（JOC, 1997, 62, 7495-7496）。