B7-H4：泛癌靶点新星持续发力

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B7-H4：泛癌靶点新星持续发力

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B7-H4是近年来备受关注的癌症治疗靶点之一。作为一种免疫检查点分子，B7-H4在多种肿瘤中过表达，通过抑制T细胞功能和促进肿瘤生长，在癌症的发生和发展中发挥重要作用。目前，多家制药公司正在开发针对B7-H4的抗体药物，其中一些已经进入临床试验阶段。本文将为您详细介绍B7-H4的生物学特性、作用机制以及当前的药物研发进展。

B7-H4的结构与表达

B7-H4是B7家族的重要成员，也被称为B7S1或VTCN1。它是一种I型跨膜蛋白，由282个氨基酸组成，包括信号肽区、由IgV和IgC结构域组成的胞外区、跨膜区和胞内区。

图1 人B7-H4结构示意图

研究表明，B7-H4的mRNA在正常组织中广泛表达，但其蛋白表达受到严格调控。目前，B7-H4的受体尚未明确。多项研究证实，B7-H4在多种肿瘤细胞（尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌）、抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞中过表达，发挥着负协同共刺激分子的作用。

图2 B7-H4在多种癌症类型中表达

此外，B7-H4在炎症、自身免疫性疾病、病毒感染或妊娠的个体中也会出现异常表达。

B7-H4的功能

B7-H4具有多种生物学功能，主要包括：

免疫调节：抑制T细胞增殖、抑制T细胞活化、抑制体液免疫反应、调节先天免疫感应、参与炎症反应
促进肿瘤发生和发展：促进肿瘤细胞增殖和分化、促进肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤凋亡、促进肿瘤血管生成
其他生物学功能：预防妊娠期免疫性疾病、可溶性血清B7-H4水平与肿瘤分期、不良预后和病理类型相关等

B7-H4靶点药物研发进展

目前，全球针对B7-H4靶点开发的药物有很多，包括单克隆抗体、双抗、ADC等，但还没有被FDA批准的靶向B7-H4的治疗或药物上市。目前最快的进度处于临床2期。

翰森制药&葛兰素史克 HS-20089

HS-20089是一种针对B7-H4的新型DAR-6抗体-药物偶联物(ADC)，其有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。2023年10月，葛兰素史克（GSK）以8500万美元首付款和14.85亿美元里程碑付款引进翰森制药开发的B7-H4大中华区以外权益，交易总额达15.35亿美元。临床前研究显示，HS-20089在体外和体内可抑制表达B7-H4的肿瘤细胞生长。初步临床实验数据显示，该ADC药物在晚期实体瘤患者中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。在研适应症包括输卵管癌、原发性腹膜癌、子宫内膜癌、卵巢癌、晚期恶性实体瘤、女性生殖器官肿瘤和实体瘤。

阿斯利康 AZD-8205

AZD-8205是阿斯利康旗下的一种携带新型拓扑异构酶I抑制剂(TOP1i)有效载荷的B7-H4靶向ADC。该款药物在研适应症主要也是胆道肿瘤、乳腺癌、胆管上皮癌等实体瘤，临床试验在中国和美国同步开展。单独使用或与PARP1选择性抑制剂AZD5305联合使用。在临床前研究中，AZD8205在各种患者来源的异种移植模型中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的毒性特征。

NextCure和Five Prime Therapeutics（安进子公司） NC762

NC762是NextCure和Five Prime Therapeutics联合开发的B7-H4单抗。NC762为DLE突变（S239D/A330L/I332E）的ADCC增强型B7-H4抗体，在2021年7月启动了在肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潜在肿瘤类型患者中的1/2期临床试验。在体内试验表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。

百济神州&映恩生物 BG-C9074

2023年7月，百济神州与映恩生物达成合作，共同推进BG-C9074的研发和商业化。2024年1月，百济神州在Clinicaltrials.gov网站上注册了BG-C9074的美国一期临床试验。根据注册信息，BG-C9074为一款B7H4靶向ADC新药。此次一期临床计划入组150例晚期实体瘤患者。根据百济神州公开信息，其B7H4 ADC采用经过临床验证的linker、强旁观者杀伤效应、DAR6设计。