上海交大团队揭示白血病化疗心脏毒性新机制
上海交大团队揭示白血病化疗心脏毒性新机制
上海交通大学张浩/刘一为团队在European Heart Journal发表重要研究，揭示了白血病化疗药物柔红霉素(DNR)引起心脏毒性的新机制。研究发现肿瘤细胞释放的IL-1α是导致心功能障碍的关键因素，并提出IL-1α中和抗体可能是一种潜在的治疗策略。
急性髓性白血病(AML)患者在以柔红霉素(DNR)为基础的化疗期间，常遭受严重的心肌损伤，且心脏死亡的风险很高。肿瘤细胞和心肌细胞之间的串扰可能在化疗相关的心脏毒性中起重要作用，但此前尚未得到证实。
2024年4月12日，上海交通大学张浩及刘一为共同通讯在European Heart Journal（IF 39）在线发表题为“Rescue of cardiac dysfunction during chemotherapy in acute myeloid leukaemia by blocking IL-1α”的研究论文。该研究揭示了阻断IL-1α对急性髓性白血病化疗期间心功能障碍的拯救作用。本研究阐明了肿瘤、化疗与心脏的相互作用关系，强调了肿瘤释放的炎症因子在化疗导致的心脏损伤中发挥了重要作用，从全新的角度阐释了蒽环类化疗药物的心脏毒性机制，对于预防和缓解儿童白血病化疗期间蒽环类药物的心脏毒性具有重要的临床意义。
白血病是最常见的儿童癌症，急性髓性白血病(AML)治疗的进展使化疗和改进的支持性护理的平均长期生存率约为70%。然而，这种疾病的幸存者在癌症幸存者中具有最高的晚期影响累积负担，其中心血管疾病占此类影响的很大比例。具体来说，AML的特点是在儿童和青少年发生的癌症类型中，标准化死亡率和心力衰竭死亡率的绝对超额风险最高。
癌症患者心脏死亡的风险很大程度上与抗肿瘤治疗有关。在AML患者中，以蒽环类药物为主的化疗是主要的治疗方法，据报道可引起严重的心肌损伤，主要表现为心力衰竭。柔红霉素(DNR)是一种蒽环类药物，是化疗方案中最有效的药物，在可预见的未来可能仍是AML治疗的支柱。然而，在临床实践中，仍然没有有效的策略来减轻DNR相关的心脏毒性。
在正常生理条件下，70%的心脏能量由脂肪酸氧化产生，其余由葡萄糖代谢产生。然而，在衰竭的心脏中，心脏脂肪酸的利用受损，而葡萄糖的利用增强。这些异常的心脏代谢模式可引起疾病状态，反之亦然。因此，代谢疗法可能是治疗无药可治心衰的另一种方法，然而，没有研究系统地调查了急性髓系白血病患者在接受DNR治疗后的心脏能量代谢情况。
模式图（Credit: European Heart Journal）
此外，许多研究已经证实肿瘤和心血管系统之间存在联系。值得注意的是，超过70%的AML患者在方案内而不是方案外随访期间出现心脏毒性，表明肿瘤细胞可能在化疗诱导的心肌损伤中发挥作用。因此，有必要进一步研究体内肿瘤细胞的存在是否以及如何调节DNR对心肌细胞的影响。然而，大多数用于研究DNR相关心脏毒性的临床前模型都是在无瘤(TF)小鼠中建立的，尚未探索肿瘤细胞和心肌细胞之间的相互作用是否会加剧这一过程。
该研究表明，在AML患者中，基于DNR的化疗后，心脏代谢稳态的破坏与心功能障碍有关。在AML小鼠中，DNR治疗后心脏脂肪酸利用减弱，导致心功能障碍，但在类似治疗的无肿瘤小鼠中未观察到这些表型。此外，肿瘤细胞来源的白细胞介素(IL)-1α被确定为导致DNR诱导的心功能障碍的主要因素，并且给予抗IL-1α中和抗体可以改善DNR治疗后AML小鼠的心功能。
综上所述，化疗过程中肿瘤细胞与心肌细胞之间的串扰会干扰心脏能量代谢，损害心脏功能。IL-1α中和抗体治疗是缓解化疗引起的急性髓性白血病患者心脏毒性的一种有前途的策略。
文章来源：iNature