Nature：突破性癌症治疗：RMC-7977的活性状态RAS抑制作用
Nature：突破性癌症治疗：RMC-7977的活性状态RAS抑制作用
在肿瘤学研究领域，RAS蛋白家族一直是一个备受关注的研究热点。其中，KRAS、NRAS和HRAS是其最为重要的成员，这些小GTP酶在细胞增殖、分化和死亡的调控过程中起着核心作用。尤其是KRAS基因的突变，在多种癌症，包括胰腺癌(PDAC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)中发现有高频率的出现，因此，针对KRAS及其信号通路的治疗策略引起了广泛的研究兴趣。
RMC-7977的作用机制
RMC-7977是一种新型的小分子化合物，它通过与KRAS蛋白结合，特别是G12V KRAS突变体，形成可逆的三元复合物，从而干扰KRAS与RAS结合域(RBD)的结合。研究表明，RMC-7977在细胞内具有活性，能够抑制RAS信号通路的激活，包括磷酸化ERK(pERK)和细胞增殖。此外，RMC-7977对所有表达KRAS的细胞具有抑制作用，但对于不依赖RAS的BRAF(V600E)表达的MEFs细胞则没有影响，这表明其抑制作用是KRAS依赖的。
RMC-7977的临床前研究
通过对869种人类肿瘤细胞系进行细胞活性测试，发现G12X KRAS突变型细胞系对RMC-7977特别敏感。此外，包括NRAS和HRAS突变型细胞系在内的其他KRAS野生型细胞系对RMC-7977也有反应，这进一步证明了RMC-7977广泛的潜在应用范围。
值得注意的是，RMC-7977对肿瘤生长的抑制作用在长达90天的治疗中保持稳定，表明其具有持久的抗肿瘤活性。此外，与现有的MEK和ERK抑制剂相比，RMC-7977在临床上可能提供一种新的治疗KRAS突变癌症的策略。
RMC-7977的开发前景
RMC-7977的开发为针对KRAS突变的癌症治疗提供了新的希望。通过抑制KRAS依赖的信号通路，RMC-7977不仅在细胞水平上显示出强大的抑制效果，而且在动物模型中也表现出显著的抗肿瘤活性。这些研究结果为未来的癌症治疗提供了重要的基础，特别是对于那些传统治疗方法效果不佳的KRAS突变癌症患者。随着更多的临床数据的积累，RMC-7977的应用前景将进一步明朗化。
研究方法与发现
研究首先通过基因编辑技术（CRISPR-Cas9）和功能遗传筛选（functional genetic screening）确定KRAS突变癌细胞系对RAS路径（RAS pathway）的依赖性，发现特定位置的KRAS突变（如G12位点的突变）与RAS致癌基因（oncogene）依赖性有关。这提示了以这些特定突变为靶点的治疗潜力。
接着，通过结构引导设计（structure-guided design）和优化先前发现的小分子化合物，研究团队发现了RMC-7977，并通过与CYPA（cyclophilin A）结合形成二元复合物（binary complex），再与活跃状态的RAS蛋白结合，形成三元复合体（tri-complex），从而抑制RAS蛋白与其效应器相互作用，中断下游信号传导。
为了验证RMC-7977的活性和选择性，研究人员利用了多种体外（in vitro）和体内（in vivo）模型，包括与RAS突变相关的多种癌症细胞系和小鼠模型。通过测定RMC-7977对这些模型中RAS信号通路激活状态的影响，以及对癌细胞增殖和肿瘤生长的抑制作用，验证了其作为RAS(ON)多选择性抑制剂（multi-selective inhibitor）的潜力。
此外，研究还探索了RMC-7977对于KRAS(G12C)抑制剂耐药的G12C KRAS癌症模型的治疗潜力，发现RMC-7977能够抑制因RAS路径信号重建而对G12C抑制剂产生耐药的癌细胞生长。
未来展望
RMC-7977作为一种新型的RAS抑制剂，其针对广泛的RAS变体具有潜在的治疗效果，为RAS相关癌症治疗提供了新的策略。目前，另一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236，正在临床评估中，针对的是KRAS突变的实体肿瘤患者（ClinicalTrials.gov：NCT05379985）。
尽管RMC-7977在体外(preclinically)展现出了针对RAS依赖型肿瘤的强效活性，但其在临床环境中的疗效和安全性还需进一步验证。临床试验(clinical trials)的结果将对RMC-7977作为癌症治疗药物的潜力提供更加确凿的证据。