上海许琛琦团队对免疫系统"特种兵"T细胞的研究，获国家自然科学奖二等奖
上海许琛琦团队对免疫系统"特种兵"T细胞的研究，获国家自然科学奖二等奖
T细胞作为人体免疫系统的"特种兵"，在清除病原体和肿瘤细胞方面发挥着重要作用。近年来，基于T细胞免疫发展的PD-1阻断疗法和CAR-T细胞免疫疗法在癌症治疗上取得重大突破。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员许琛琦领衔团队，在T细胞免疫研究领域取得重要进展，其研究成果获得国家自然科学奖二等奖。
T细胞免疫受体功能调控机制研究
T细胞在执行抗肿瘤和抗感染任务时，依赖其表面的感知蛋白——免疫受体。研究团队以关键免疫受体为主线，围绕TCR（T细胞受体）和PD-1等共抑制信号受体，开展了一系列深入研究。
研究团队观察到了TCR触发的四种状态：静息态、活化态、放大态和衰减态，发现了近膜静电调控元件在受体触发中的关键功能，提出了"近膜静电调控"学说，并进一步验证了该理论对其它膜蛋白的普适性。这一创新理论已被国内外同行广泛论证。
胆固醇代谢调控与肿瘤治疗
研究团队发现，T细胞活化后其细胞内的胆固醇代谢会重新编程，产生大量胆固醇来帮助TCR信号，同时支持细胞增殖。但是肿瘤细胞会分泌一种代谢物来抑制T细胞的胆固醇水平。团队研究发现，如果抑制胆固醇的"搬运工"——ACAT1（胆固醇酯化酶），就可以释放更多的胆固醇来支持"特种兵"的杀敌功能。研究团队利用ACAT1的小分子抑制剂在小鼠模型中治疗肿瘤，发现具有很好的抗肿瘤效应。此项研究入选2016年度"中国科学十大进展"。
CAR T细胞优化设计
CAR T细胞治疗虽然在血液瘤治疗方面取得了一定成效，但仍存在复发、对实体瘤疗效差以及细胞因子风暴等风险。研究团队利用"近膜静电调控"理论，发现TCR中的关键信号分子CD3ε，既能放大信号，又能限制信号过度活化，相当于自带"油门"和"刹车"。他们将CD3ε加到现有的CAR中去，好比在一辆铲车中配置了新型发动机，不仅续航更久（细胞生长持续性更好），而且排放更低（细胞因子分泌更少），从而减少细胞因子风暴，具有更强的清除肿瘤活性。目前，该成果已转化，正在长征医院进行临床试验。
此外，研究团队还发现了PD-1分子的降解机制，正在针对这个新靶点开发免疫治疗策略。
研究团队的创新环境与未来展望
许琛琦团队所在的中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，提供了良好的创新文化和宽松的研究环境。许琛琦表示："这里的创新文化和宽松环境，在国内不多见。所里的科研经费、实验室空间和研究生名额都与人才帽子相脱钩，这对于青年学者来说是一种鼓励。"
近期，许琛琦和所里几位课题组长自发组成了"淋巴细胞赋能攻关团队"，每周进行一次学术讨论。所里向来鼓励自由探索，给予了稳定的经费支持。淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要成分，可分为T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞。"现在是免疫治疗时代，免疫细胞的研究大有可为。"许琛琦说。