NEJM丨endTB研究：利福平耐药、氟喹诺酮敏感结核病的口服治疗方案优化
NEJM丨endTB研究：利福平耐药、氟喹诺酮敏感结核病的口服治疗方案优化
利福平耐药结核病（RR-TB）是指结核分枝杆菌对利福平产生耐药性，这种耐药性可能单独发生，也可能与其他抗结核药物（如异烟肼、吡嗪酰胺等）联合耐药，形成多重耐药结核（MDR-TB）或广泛耐药结核（XDR-TB）。RR-TB的治疗难度较大，尤其是在资源有限的地区，传统的治疗方案通常需要18至24个月，且包含注射药物，副作用较大，患者的依从性和治疗效果不理想。近年来，新一代抗结核药物的问世，为RR-TB的治疗带来了新的希望。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了endTB研究的结果，评估了五种9个月全口服治疗方案在治疗利福平耐药、氟喹诺酮敏感结核病中的疗效和安全性。该研究为RR-TB患者提供了更短、更有效的治疗选择，具有重要的临床意义。
背景
结核病是全球范围内的一项重大健康威胁，尤其是对于利福平耐药结核病（RR-TB）患者而言，其治疗选择极为有限，且现有证据的质量较低。据世界卫生组织（WHO）统计，每年约有41万人罹患RR-TB，但仅有40%的病例得以确诊并接受治疗，而在接受治疗的患者中，仅有65%的治疗能够取得成功。传统的治疗方案通常持续18至24个月，包含氨基糖苷类或多肽类注射药物，这些药物的副作用较大。目前的治疗方案主要基于专家意见和观察性研究的汇总分析，缺乏来自随机对照临床试验的有力证据支持。
2016年和2017年，endTB试验以及另外两项国际多中心随机对照试验相继启动，旨在研究6个月或9个月的全口服治疗方案是否能够安全、有效治疗成人和青少年RR-TB。其中，STREAM 2研究对含贝达喹啉的9个月7药方案进行了观察；TB-PRACTECAL研究则评估了三种为期6个月的治疗方案，包括含贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺的3药方案，以及在此方案的基础上联合莫西沙星或氯法齐明的4药方案。endTB试验则重点评估了五种为期9个月的全口服治疗方案与标准治疗方案的疗效和安全性，旨在为RR-TB患者提供更短、更有效的治疗选择。
方法
研究设计
endTB研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照、非劣效性试验，旨在评估含新药的短程方案治疗氟喹诺酮敏感、利福平耐药结核的疗效和安全性。
研究人群
研究在格鲁吉亚、印度、哈萨克斯坦、莱索托、巴基斯坦、秘鲁和南非的12个中心进行。纳入15岁及以上、经快速检测确认的氟喹诺酮敏感、利福平耐药肺结核患者；排除基线时存在怀孕、肝功能异常、无法纠正的电解质紊乱、QT间期延长（≥450 msec）以及对试验药物有耐药性或先前暴露超过30天的患者。
治疗方案
参与者通过贝叶斯响应自适应随机化分配到五个试验组或标准治疗组。试验组治疗方案包括以下4至5种药物：贝达喹啉（B）、德拉马尼（D）、氯法齐明（C）、利奈唑胺（L）、左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（M）和吡嗪酰胺（Z）。方案组合分别为BLMZ、BCLLfxZ、BDLLfxZ、DCLLfxZ、DCMZ。标准治疗方案根据WHO指南制定，通常为18至24个月的个体化方案。
研究终点
主要疗效终点是第73周的良好结局，定义为无不良结局且连续两次培养结果呈阴性（包括第65周和第73周之间的一次），或良好的细菌学、影像学和临床改变。不良结局包括死亡（任何原因）、试验方案中更换或添加一种药物或标准治疗方案中更换或添加两种药物，或开始接受新的RR-TB治疗。安全性终点包括3级或以上的不良事件、严重不良事件、死亡、因不良事件停用至少一种试验药物以及特别关注的不良事件（如肝毒性、血液学毒性、视神经炎、周围神经病变和QT间期延长）。
结果
2017年2月至2021年10月，共有1 542人接受筛选，754人接受随机化分组。在754名接受随机分组的参与者中，699名被纳入改良意向性治疗（mITT）分析，562名被纳入符合方案（PP）分析。
研究分组和分析人群
在mITT分析中，80.7%（95%CI：72.4～87.3）的标准治疗组参与者获得了良好结局。有4个试验组（BCLLfxZ、BLMZ、BDLLfxZ和DCMZ）在mITT人群中显示出了非劣效性，四组的风险差异分别为9.8%（95%CI：0.9～18.7）、8.3%（95%CI：−0.8～17.4）、4.6%（95%CI：−4.9～14.1）和2.5%（95%CI：−7.5～12.5）。
mITT人群第73周的主要疗效终点
第73周的主要疗效分析
安全性方面，各组的3级或以上不良事件发生率相似，总体有11.7%的参与者出现3级或以上肝毒性事件，标准治疗组为7.1%。试验组中肝毒性事件更为常见，可能与吡嗪酰胺、贝达喹啉、氟喹诺酮和利奈唑胺的使用有关。
第73周的安全性分析
结论
endTB研究的结果支持三种全口服、短程方案（BLMZ、BCLLfxZ和BDLLfxZ）在治疗RR-TB方面的非劣效性。在第73周时，这三种方案均可使85%以上的参与者获得良好结局，优于全球平均水平，且与BPaLM方案（89%）的结果相似。这些发现为RR-TB患者提供了更多有效的治疗选择，尤其是在资源有限的环境中。
参考文献：
Guglielmetti L, Khan U, Velásquez GE, et al. Oral Regimens for Rifampin-Resistant, Fluoroquinolone-Susceptible Tuberculosis. N Engl J Med. 2025;392(5):468-482. doi:10.1056/NEJMoa2400327