【学术前沿】糖尿病的现状、未来的挑战与机遇
【学术前沿】糖尿病的现状、未来的挑战与机遇
近年来糖尿病的全球流行趋势持续加剧，肥胖的流行、饮食结构的改变以及城市化进程的加速，都是糖尿病持续流行的重要影响因素。截至2021 年全球糖尿病患病率估计为 6.1%。中东和北非的糖尿病患病率高达12.3%1。2型糖尿病(T2DM)患者占比约为96%，而超过50% T2DM的发生与肥胖有关。预计到 2050 年，全球将有超13 亿糖尿病患者，显著影响了全球数百万人的健康与生活质量1。同时，糖尿病还会导致多种并发症的发生，增加主要由心血管疾病和肾脏疾病引起的全因死亡的发生风险2。不言而喻，如果不加以控制，糖尿病的持续大流行将给社会公共卫生带来沉重负担。
糖尿病是一种以高血糖为特征的复杂多系统代谢紊乱，其病理生理机制极为复杂，在遗传易感性和社会环境健康决定因素的作用下，涉及包括胰岛β细胞、大脑、脂肪组织、骨骼肌及肝脏等多组织器官参与的病理生理过程2。
T2DM存在遗传异质性
和1型糖尿病(T1DM)一样，T2DM具有遗传易感性，个体最终是否患上糖尿病取决于遗传因素与环境风险因素的共同作用。大多数与T2DM相关的遗传变异并不直接改变蛋白质功能，而是通过修饰非编码基因组序列中的调控元件来改变其丰度，从而调控基因表达。其中许多元件以时间和空间依赖方式发挥作用，在特定细胞和特定细胞发育节点上影响基因表达。识别这些变异不仅能帮助了解葡萄糖稳态维持的机制，评估糖尿病及并发症发生发展的风险，而且有助于发现潜在安全有效的治疗靶点2，为未来T2DM的精准治疗提供可能3。
创新环境和社会因素增加T2DM的发生风险
除遗传因素外，社会环境因素对T2DM的发展同样具有显著影响。如图1所示，健康的社会决定因素通过激活多种途径，加重胰岛素抵抗并加剧β细胞功能障碍，促使T2DM的发生发展2。空气污染可通过增加氧化应激和炎症反应直接影响胰岛素抵抗和葡萄糖代谢。不安全的饮食和营养的不均衡导致低收入人群中超重和肥胖的发生率升高，增加糖尿病发生风险。此外，心理压力和缺乏体育锻炼等因素也加剧了糖尿病的发生。因此，明晰健康的社会决定因素对T2DM的影响，聚焦于改善饮食安全、降低空气污染以及促进健康生活方式等关键因素，对于探索新的干预措施、制定新的干预政策，促进T2DM预防和管理，实现健康公平至关重要2。
图 1. 环境和社会因素通过多种机制增加易感个体发展为T2DM的风险
SDoH，健康的社会驱动因素；HPA axis，下丘脑-垂体-肾上腺轴；
糖尿病是多组织器官参与的病理生理过程
1.胰岛β细胞
无论是1型还是2型糖尿病，胰岛β细胞功能障碍均是最重要的病理生理机制。在高糖、高脂饮食等环境因素的作用下，具有T2DM遗传易感性个体，其β细胞出现代谢和分泌缺陷等功能失调，或者出现β细胞丢失、β细胞发育缺陷等，致使血糖稳态失衡，导致糖尿病的发生2。而T1DM是在遗传和环境因素的共同作用下，诱导自身免疫性系统攻击自身胰岛β细胞，导致β细胞破坏、胰岛素的合成和分泌功能丧失，引起糖代谢紊乱的一种慢性疾病4。
2.大脑
大脑通过中枢神经系统和自主神经系统，调节肝糖生成以及胰岛素和胰高血糖素的分泌，帮助恢复正常血糖、预防高血糖，从而维持血糖稳态2。大脑还通过参与全身能量通量(Energy fluxes)的调节来维持体重稳态（图2）5。
图 2. 大脑参与全身能量通量的调节
3.脂肪组织
脂肪组织不仅是一个能量储存库，还是分泌许多生物活性物质的复杂内分泌和免疫器官。全身代谢状态和脂肪组织存在双向调控。全身代谢状态会影响脂肪组织功能，包括脂肪细胞的形态、代谢活性及组织功能。脂肪组织功能障碍会导致脂肪细胞、肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗等全身代谢不良状态。
4.肝脏
T2DM常常合并代谢功能障碍相关性肝病(MASLD)，两者常存在相同的易感基因、暴露于相同的危险因素。MASLD和T2DM互为因果、相互促进疾病进展和不良结局的发生6。目前其背后的机制尚不完全清楚2。
CVD和CKD是糖尿病最常见的并发症和死亡原因
糖尿病患病率高，还常常导致多种并发症出现，是重大公共卫生问题。而心血管疾病(CVD)和慢性肾病(CKD)不仅是糖尿病最常见的并发症，同时也是糖尿病最常见的死亡原因（图3）2。
图 3. CVD和CKD是糖尿病最常见的并发症和死亡原因
ESRD，终末期肾病
1.CVD是糖尿病最主要的死亡原因
糖尿病相关的持续代谢异常导致全身多组织器官的系统性变化，共同促进CVD发生进展（图4）2,7
图 4.糖尿病增加CVD疾病发生风险的机制
2.糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要微血管并发症
DKD是由糖尿病所导致的慢性肾脏疾病，约40%的糖尿病患者会逐渐进展为DKD，而DKD是ESRD的主要原因。随着疾病管理的深入，糖尿病患者CVD的发生率和死亡风险有所下降，但DKD患病率改善不明显。了解DKD的病理生理机制（图5）对探求延缓DKD显得尤为重要2。
图 5.糖尿病增加DKD发生的主要机制
T1DM的诊疗进展
临床上T1DM可分为3期：1期胰岛自身免疫紊乱期、2期血糖异常期，及3期临床症状期8。现有临床试验对T1DM的干预措施常常始于3期，抗CD3单克隆抗体Teplizumab将干预时间窗提前，证实可延迟T1DM从2期进展到3期的时间，成为FDA批准的首个T1DM疾病修正治疗药物9。除免疫治疗外，T1DM的细胞替代治疗研发方兴未艾。基于异体胰岛移植的疗法Lantidra于2023年6月被FDA批准，用于已接受强化的糖尿病管理但仍反复出现严重低血糖发作、糖化血红蛋白(HbA1c)无法达标的成人T1DM患者10。同种异体细胞替代治疗需同时进行免疫抑制治疗，还受限于胰岛供体的数量，限制了其临床应用11。目前在研的通过诱导人多能干细胞(hPSCs)转化为具有胰腺内分泌潜能的前体细胞，然后组装成类似于天然胰岛的干细胞衍生胰岛样簇，有望成为新的治疗方法（图6）12。表2汇总了未来预防和治疗T1DM所面临的挑战与机会2。
图 6. 制备人胰岛类器官
表2 未来T1DM预防和治疗所面临的挑战与机会
T2DM的诊疗进展
1.精准医学
精准医学为具有相似特征的人群亚组制定更具有针对性的诊断或治疗方案，从而提高医疗决策和健康建议的准确性13，有助于对代谢性疾病进行更全面、有效的干预，从而减轻疾病负担、更好地实现健康公平（图7）。T2DM的发病率在全球范围内持续攀升，发病年龄也显著提前，中低收入人群更容易受到社会环境不利因素影响，疾病负担显得更为突出。T2DM的临床特征存在异质性，需要进一步细分亚型精准诊断13。不同亚型的T2DM患者对不同药物的治疗反应可能存在个体差异，这种差异性需要在临床决策中予以考虑2。
图 7. 精准医学价值链
2.药物治疗进展
近20年来，有三类降糖药物先后应用于临床，胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)，二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)，葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)。其中，肠促胰素类药物不断迭代，尤其是GLP-1RA类药物，更是在降糖减重及心血管获益方面取得了卓越进展（图9）2,13。
图 9.肠促胰素类药物的发展
除了GLP-1RA外，SGLT-2i的CVOT研究也证实了心血管获益（图10），因此具有心血管获益的GLP-1RA和SGLT-2i被各大指南推荐适用于合并CVD危险因素或已确诊CVD的T2DM患者14。
图 10.部分新型降糖药物的CVOT研究
降糖药物肾脏结局试验结果的揭示为糖尿病DKD治疗带来了曙光。SGLT-2i中的卡格列净、达格列净以及恩格列净，以及GLP-1RA司美格鲁肽均显示出它们可显著降低T2DM合并CKD患者的复合肾脏结局发生风险，为改善T2DM患者的肾脏预后带来希望15-18。
多种基于 GLP-1 联合疗法的研发正在积极开展，旨在研发出血糖控制更佳、体重降幅更大、更多靶器官保护的药物，以降低糖尿病患者并发症的风险，甚至预防或逆转疾病的进程，从而惠及患者并减轻社会疾病负担（图11）2。
图11.基于GLP-1 的不同联合治疗
总 结
糖尿病是一种遗传易感性与环境因素相互作用，涉及多组织器官功能障碍的复杂多系统代谢紊乱。未来，随着新型治疗手段的不断涌现，有望通过早期干预和精准医学，更有效地控制糖尿病及其相关并发症。T1DM的免疫治疗和细胞替代治疗为T1DM的治疗带来了新希望。在精准医学和多组学研究的推动下，T2DM的个体化治疗方案将更加广泛地应用于临床实践，结合健康的社会决定因素的干预措施，有望实现对糖尿病的有效控制。此外，随着对糖尿病并发症机制的深入研究，针对心血管和肾脏并发症的综合治疗策略也将不断完善，新型降糖药物GLP-1RA、SGLT-2i能改善T2DM心肾不良结局的发生风险，进一步改善糖尿病患者的生活质量和预后。科学家们将继续致力于探索新的治疗靶点和干预措施，研发基于GLP-1的多受体激动剂，进一步减少糖尿病及其并发症的发生风险，以应对这一复杂且日益严重的全球健康挑战，为糖尿病患者带来更大的希望和福祉2。
注意：
·文中提到的Teplizumab、Lantidra、Efpeglenatide和索格列净在中国尚未获尚未获批。
· 本文是针对发表于《Cell》期刊的名为《Diabetes mellitus—Progress and opportunities in the evolving epidemic》文章的介绍和评论。
*仅供医疗卫生专业人士参考
CN2401829
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