NEJM：固定疗程阿卡替尼联合治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病

NEJM：固定疗程阿卡替尼联合治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病

引用

MedSci-临床研究与学术平台

1.

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=d27e8628e871

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人白血病，传统治疗以化疗联合抗CD20单克隆抗体（如苯达莫司汀+利妥昔单抗或氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）为主。然而，随着BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼）和BCL-2抑制剂（维奈克拉）的发展，固定疗程的小分子靶向治疗方案逐渐成为新趋势。本研究探讨阿卡替尼+维奈克拉联合治疗是否优于传统化学免疫疗法（CIT）方案，并进一步评估是否加入奥比妥珠单抗（抗CD20单克隆抗体）可提高疗效。

化学免疫疗法曾是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的标准治疗方法，尽管现在已被靶向疗法大量取代。可用的靶向疗法包括共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（例如，伊布替尼、阿卡替尼和赞布替尼）、Bcl-2抑制剂（例如，维奈克拉）和下一代抗CD20单克隆抗体（例如，奥比妥珠单抗）。虽然固定疗程的化学免疫疗法可使某些患者获得持久缓解，但布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（联合或不联合抗CD20抗体）的持续治疗已证明对未接受过治疗的CLL患者具有更好的疗效。固定疗程的维奈克拉与奥比妥珠单抗、伊布替尼或两者联合使用，已导致未经治疗的CLL患者中无法检测的可测量残留疾病(MRD)率较高且无进展生存期延长，这些结果证明了这些疗法的临床实用性。

目前的固定疗程疗法具有重要的局限性。化学免疫疗法方案（例如氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗）需要静脉给药，会导致免疫抑制时间延长、骨髓抑制、第二原发癌或髓系癌风险，并且对于未突变IGHV（免疫球蛋白重链可变区）的患者疗效较差。维奈克拉-奥比妥珠单抗通过静脉给药，研究表明，未突变IGHV患者的无进展生存期短于突变IGHV患者，并且有肿瘤溶解综合征的风险，因此需要进行监测，这可能会增加负担。伊布替尼-维奈克拉联合用药存在安全性问题，尤其是伊布替尼相关的心血管毒性作用，对于患有共存疾病的老年患者。

阿卡替尼是第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，具有比伊布替尼更好的安全性，包括降低心血管毒性作用。我们在此报告了AMPLYFIII期试验的首次预定中期分析，AMPLYFIII期试验在健康的未曾接受过治疗且没有17p缺失(del[17p])或TP53突变的CLL患者中评估固定疗程阿卡替尼-维奈克拉（联合或不联合奥比妥珠单抗）与化学免疫疗法（研究者选择氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗）的对比效果。

研究方法

• 研究类型：III期、开放标签、随机对照试验
• 研究对象：
• 共867名CLL初治患者
• 年龄≥18岁，ECOG评分0-2
• 无17p缺失或TP53突变（这类患者通常对标准疗法耐药）
• 研究分组（1:1:1随机分组）：
• 阿卡替尼+维奈克拉组（AV组，n=291）
• 阿卡替尼+维奈克拉+奥比妥珠单抗组（AVO组，n=286）
• 标准CIT组（n=290，医生自行选择FCR或BR方案）
• 治疗周期：
• AV组：阿卡替尼（100mgBID，1-14周期）+维奈克拉（逐步增量，3-14周期）
• AVO组：AV方案+奥比妥珠单抗（1000mgIV，2-7周期）
• CIT组：标准FCR或BR方案，1-6周期
• 主要研究终点：
• 无进展生存期（PFS）：即患者在试验期间无疾病进展或死亡
• 次要终点：
• 总生存期（OS）
• 可测残留病变（MRD）阴性率
• 事件无生存期（EFS）
• 总缓解率（ORR）
• 免疫相关及其他不良事件（AE）

研究结果

1. 主要终点

• AV组vsCIT组：
• AV组36个月PFS：76.5%
• CIT组36个月PFS：66.5%
• HR=0.65（95%CI,0.49-0.87,P=0.004）
• AV方案显著优于CIT方案
• AVO组vsCIT组：
• AVO组36个月PFS：83.1%
• HR=0.54（P<0.001）
• AVO方案表现最佳
• 总生存期（OS）：
• AV组94.1%（P<0.001，相较于CIT）
• AVO组87.7%
• CIT组85.9%
• AV组的OS最优

2. 可测残留病变（MRD）

• AVO组MRD阴性率最高
• 3个月后AVO组66.4%，AV组26.8%，CIT组51.0%
• AVO组较AV组更易实现MRD阴性，P<0.001

3. 安全性

• 严重不良事件（SAE）：
• AV组：24.7%
• AVO组：38.4%
• CIT组：27.4%
• 最常见的不良事件：
• 中性粒细胞减少（AV组32.3%，AVO组46.1%，CIT组43.2%）
• 感染（AVO组53.9%，AV组50.9%，CIT组31.7%）
• 心血管事件（AVO组12.0%，AV组9.3%，CIT组3.5%）
• 新冠病毒相关死亡：
• AV组10例
• AVO组25例
• CIT组21例
• 抗CD20单抗（奥比妥珠单抗或利妥昔单抗）可能增加COVID-19严重感染风险

研究总结

1. 阿卡替尼+维奈克拉（AV）联合治疗CLL显著优于标准CIT方案，且阿卡替尼+维奈克拉+奥比妥珠单抗（AVO）表现更佳，PFS达到83.1%（vsCIT66.5%）。
2. AV组和AVO组的总生存率（OS）均高于CIT组，AV组36个月OS达到94.1%。
3. AVO组的MRD阴性率最高，表明该方案可更彻底地清除残留白血病细胞。
4. 不良事件方面：

• AVO组感染风险较高，可能与奥比妥珠单抗导致B细胞耗竭相关。
• AV组安全性更佳，但仍需关注心血管事件风险。

5. COVID-19期间，接受抗CD20单抗的患者（AVO组和CIT组）新冠相关死亡率更高，提示需谨慎选择患者并加强感染预防措施。

临床意义

• AV方案可成为CLL患者的优选固定疗程治疗方案，具有更长的无进展生存期和更好的安全性。
• AVO方案适合高危患者，但感染风险较高，需要严格监控。
• 固定疗程BTK抑制剂+BCL-2抑制剂联合治疗可能取代传统化疗免疫疗法（CIT），成为未来CLL的主流治疗方式。

本研究为CLL治疗提供了新证据，表明靶向联合方案可实现更优PFS、OS和MRD清除率，并可能改变CLL的一线治疗策略。

本文原文来自NEJM，DOI：10.1056/NEJMoa2409804