如何处理免疫治疗的6大常见不良反应？
如何处理免疫治疗的6大常见不良反应？
免疫治疗在晚期肿瘤患者中展现出显著疗效，但同时也可能引发一系列免疫相关不良反应（irAE）。本文特邀复旦大学附属中山医院洪群英教授，为大家详细总结irAE的治疗策略，包括早期诊断要点、分层治疗关键以及针对不同器官系统的具体处理方法。
早期诊断很重要
免疫治疗通过增强淋巴细胞活性来提高免疫疗效，但也可能导致身体各个部位产生irAE。据统计，在使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，irAE发生率为8%-27%，而CTLA-4抑制剂的患者中，irAE的发生率高达54%。
临床上需要提高对免疫不良反应的认识，早期鉴别非常重要。irAE在人体各系统好发时间不尽相同，当临床上遇到不常见irAE，建议采用多学科团队（MDT）协作。
以irAE常见不良反应肺炎为例。当影像学提示炎症时，不能单纯诊断为irAE，还需要与其他疾病进行诊断鉴别：
- 判断是否是肿瘤病情进展所导致，如癌性淋巴管炎
- 鉴别是否由肺部细菌、病毒感染导致的肺炎
- 鉴别是否由联合用药如化疗等药物引起的药物性肺炎
此外，还需要提高患者及家属对irAE的认识。患者和家属是irAE第一感知者，只有当他们察觉到不适时，及时和医生沟通，才能更好地诊断irAE，及时治疗。
分层治疗
大多数irAE可以通过暂停给药，或加用皮质类固醇激素控制并且可以逆转，不推荐通过药物减量治疗irAE，目前irAE的治疗主要根据CTCAE分级进行治疗。通过临床表现和实验室检查、辅助检查分为4级，不同级别的治疗方案如下图1所示。
同时，洪群英教授强调：“发生irAE后，需要考虑患者是否有必要再次进行免疫治疗，重启免疫治疗需要根据患者irAE严重程度来判断。当irAE为1至2级时，可在密切观察下继续使用免疫治疗；当irAE为3级时，可考虑暂时停用免疫治疗，后续根据患者的风险/获益比讨论是否重启免疫治疗。当irAE为4级时，立即停用免疫治疗，后续不再考虑免疫再挑战。”
常见irAE的具体应对方法
当临床遇到累及不同器官的irAE，临床表现不同，治疗原则也有所区别。
肺炎：
1级：无症状，只有影像学改变，病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累。
处理方式：酌情推迟免疫治疗，密切随诊，如若恶化，按2级或3/4级处理。
2级：轻中度新发症状（呼吸困难、咳嗽、胸痛），病变累及多于1个肺叶或25%～50%的肺脏受累。
处理方式：暂停免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，糖皮质激素治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1～2mg/kg/d。改善后逐渐减量。如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。
3/4级：严重新发症状（新出现缺氧或缺氧加重；危及生命；呼吸困难；ARDS）。
处理方法：停止免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，采用静脉注射甲泼尼龙2-4mg/kg/d，减量时间至少8w。
皮肤毒性：皮疹处理——分级治疗
1级：皮疹＜10%体表面积，伴有或不伴有症状。
处理方式：避免皮肤刺激和暴露，推荐使用局部润肤剂，局部外用激素类软膏（弱效）每天1次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。
2级：皮疹覆盖10%~30%体表面积。
处理方式：避免皮肤刺激和暴露，局部外用激素类软膏（中强效）每天1～2次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。
3级：皮疹覆盖＞30%体表面积或2级伴随大量症状。
处理方式：停用免疫治疗，局部外用强效激素类软膏，开始激素治疗（轻度：0.51mg/kg泼尼松龙每天1次口服使用3天，后逐渐减量；重度：0.51mg/kg甲泼尼龙iv，症状改善后改为口服，后逐渐减量），恢复至1-2级后可重新开始免疫治疗。
4级：皮疹蜕皮＞30%体表面积，伴随红斑、紫癜、丘疹等。
处理方式：1~2mg/kg甲泼尼龙iv，协同专科治疗，终止免疫治疗。
甲状腺功能异常
甲减处理方式：甲状腺素0.5-1.5μg/kg，继续免疫治疗。
甲亢处理方式：普萘洛尔或阿替洛尔控制症状，疼痛型甲状腺炎予以泼尼松龙0.5mg/kg缓解症状后减量，如仍感不适，暂停免疫治疗，待症状控制后重新开始。
垂体炎
所有拟诊垂体炎患者都需送检垂体轴功能血液检测，并进行MRI排除脑转移。
轻度症状：轻度乏力，厌食，无头痛。
处理方式：继续免疫治疗，给予适当激素替代治疗。
中度症状：头痛但无视觉障碍；或乏力情绪改变但血流动力学稳定，无电解质紊乱。
处理方式：暂停免疫治疗，随后泼尼松龙0.5-1mg/kg口服治疗。
重度症状：重度肿块压迫症状，如严重头痛、视觉障碍或严重肾上腺机能减退。
处理方式：暂停免疫治疗，随后甲泼尼松龙1mg/kg静脉治疗，必要时可以应用非甾体抗炎药止痛。
肝毒性
1级：ALT或AST＞1-3×ULN
处理方式：继续免疫治疗，1周内复查肝功。
2级：ALT或AST3-5×ULN
处理方式：暂停免疫治疗，并且每周检测2次血清转氨酶和胆红素水平。升高持续超过1~2周，在排除其他致病因素后，使用1mg/kg/d泼尼松龙，改善后减量，可继续使用免疫药物。如果情况未改善，增至2 mg/kg/d泼尼松龙，并且永久停用免疫药物。
3级：ALT或AST5-20×ULN
处理方式：永久停用免疫药物，并且使用激素治疗，初始剂量1~2mg/kg/d泼尼松龙或其他等效药物。
4级：ALT或AST＞20×ULN
处理方式：永久停用免疫药物，并且使用激素治疗，初始剂量2mg/kg/d泼尼松龙或其他等效药物。
胃肠道毒性
不伴有严重腹泻的患者接受抗腹泻治疗、补液及补充电解质治疗，可继续应用免疫治疗。
每日持续腹泻水样便次数＞4-6次，或伴有腹痛、血便，应该暂停免疫治疗，停用免疫治疗，同时接受全身糖皮质激素治疗（静注甲泼尼松龙1~2mg/kg/d）。
专家简介
洪群英教授是复旦大学附属中山医院主任医师、副教授，复旦大学附属中山医院呼吸科副主任，中华医学会呼吸病分会肺癌学组委员，中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员，中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜专业委员会委员，中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委，中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委，中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员，上海市抗癌协会肺癌专委会常委，上海市医师协会呼吸医师分会委员，上海市医师协会内科医师分会委员，上海市医学会肺科学会肺间质病学组委员、副组长。
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