革命性突破：DAC抗体偶联降解剂，重塑未来肿瘤治疗新格局！

革命性突破：DAC抗体偶联降解剂，重塑未来肿瘤治疗新格局！

在医药领域的创新浪潮中，抗体偶联药物（ADC）曾一度成为焦点，为肿瘤治疗带来了新的希望。然而，科学的探索永无止境，当 ADC 技术与蛋白降解疗法相结合，诞生了一种全新的药物形式——抗体偶联降解剂（DAC）。DAC 作为创新药领域的后起之秀，正逐渐展现出其独特的魅力和巨大的潜力。

DAC 的诞生背景

近年来，ADC 药物在肿瘤治疗领域取得了显著的成果，其市场规模不断扩大，销售额持续攀升。然而，随着研究的深入和市场的竞争加剧，ADC 赛道也逐渐面临一些挑战和瓶颈。一方面，赛道的逐渐饱和使得后来者的发展空间受到限制；另一方面，ADC 药物在治疗过程中仍存在一些局限性，如耐药性问题等。

与此同时，以 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）、分子胶为代表的蛋白降解疗法崭露头角。这些技术有望解决传统上被认为“不可成药”的靶点难题，吸引了大量的资本投入和药企的关注。在这样的背景下，研究人员开始思考如何将 ADC 的精准靶向性与蛋白降解疗法的独特机制相结合，从而提高药物的疗效和选择性。

DAC 的结构与作用机制

从结构上看，DAC 与传统的 ADC 具有相似之处，都由抗体、连接子和有效载荷组成。然而，DAC 的有效载荷并非传统的细胞毒性药物，而是具有蛋白降解功能的分子，如 PROTAC 等。

DAC 的作用机制主要包括以下几个步骤：首先，抗体部分特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的抗原；随后，抗原-抗体复合物通过内吞作用进入细胞内的溶酶体；在溶酶体中，DAC 被降解，释放出有效载荷（蛋白降解剂）；蛋白降解剂进一步发挥作用，通过特定的机制降解肿瘤细胞内的靶蛋白，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

DAC 的优势

相对于传统 ADC 的优势

• 新颖的作用机制：DAC 通过降解靶蛋白发挥作用，为肿瘤治疗提供了一种全新的策略。这种机制不仅可以避免与传统药物相关的耐药性问题，还能更精准地靶向肿瘤细胞。
• 广泛适用性：理论上，DAC 可以靶向各种不同的蛋白靶点，为更多类型的肿瘤治疗提供了可能性。
• 降低耐药性风险：传统 ADC 药物在治疗过程中可能会因为肿瘤细胞的变异而产生耐药性，而 DAC 通过降解靶蛋白，有望降低这种风险。

相对于蛋白降解剂的优势

• 更强的递送能力：抗体偶联技术使得蛋白降解剂能够更有效地递送到肿瘤细胞内，提高了药物的生物利用度。
• 优秀的靶向性：抗体的选择性高于小分子药物，能够更精准地识别肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。
• 更广阔的治疗窗口：由于其独特的作用机制和递送方式，DAC 可能具有更宽的治疗窗口，降低了药物的毒性。

DAC 的研发挑战

尽管 DAC 具有诸多优势，但在研发过程中也面临着一系列的挑战。

首先，在有效载荷的选择上，需要确保蛋白降解剂对特定肿瘤细胞具有高度的靶向生物活性。这就要求对 DAC 的抗原进行严格筛选，使其同时满足 ADC 内化与运输标准，并在敏感细胞上高度表达。

其次，由于蛋白降解剂的药效通常弱于 ADC 中的毒素，DAC 往往需要更高的载药量。然而，高载药量可能会导致药物的聚集性问题以及代谢动力学的改变，需要在研发过程中进行优化和解决。

此外，DAC 的有效载荷通常比 ADC 更大或更具亲脂性，这就需要开发新的接头设计和偶联方法，以确保药物的稳定性和有效性。同时，还需要考虑可裂解接头的设计、降解剂载荷在溶酶体系统中的稳定性、降解剂载荷有效逃离溶酶体隔室的能力，以及有效载荷的旁观者效应倾向等问题。

DAC 的临床研发概况

目前，全球范围内对于 DAC 的研发仍处于早期阶段，但已经取得了一些令人鼓舞的进展。据不完全统计，已有多款 DAC 药物进入临床阶段，其中 Orum Therapeutics 是披露管线最多的企业，其 ORM-5029 和 ORM-6151 等产品备受关注。

ORM-5029 作为全球首个进入临床阶段的 DAC 药物，在临床前研究中展现出了卓越的疗效。其抗体部分为 HER2 抗体帕妥珠单抗，payload 为分子胶 SMol006，连接子为 Val-Cit PABc。临床前数据显示，ORM-5029 治疗 HER2 表达细胞系的疗效显著增强，细胞杀伤活性优于多种现有药物。目前，ORM-5029 已推进到临床Ⅰ期剂量爬升阶段。

ORM-6151 则将抗体部分换成了 CD33，具有更优异的靶向特异性。在体外活性研究中，ORM-6151 表现出色，活性优于其他相关药物。在安全性方面，ORM-6151 对健康人骨髓祖细胞增殖的影响较弱。目前，ORM-6151 已获得 FDA 批准开展 AML 的Ⅰ期临床试验。

除了 Orum Therapeutics 的产品，“自免一哥”艾伯维的 ABBV-787 也是一款备受瞩目的 DAC 药物。ABBV-787 是一款靶向 CD33 的 DAC 药物，选用 BRD4 PROTAC 作为有效载荷，目前已经进入实验Ⅰ期，用于治疗 R/R AML。

DAC 领域的交易盘点

2023 年是 DAC 领域迅速升温的一年，多项重磅交易密集诞生。

9 月，Nurix Therapeutics 与 Seagen 达成合作，预付款 6000 万美元，里程碑付款高达 34 亿美元，共同推进 DAC 药物的研发。

11 月，百时美施贵宝以 1.8 亿美元收购 Orum Therapeutics 的“first-in-class”DAC 药物 ORM-6151。

12 月，默沙东斥资 6.1 亿美元（1000 万美元的预付款和 6 亿美元的里程碑付款）与 C4 Therapeutics 达成合作，共同开发 DAC 药物。

这些交易不仅显示了大型药企对 DAC 领域的重视和信心，也为 DAC 的研发注入了强大的资金和技术支持。

DAC 在国内的布局

虽然国内在 PROTAC 领域已有不少企业布局，如凌科药业、开拓药业、海思科、美志医药与万春医药等，但在 DAC 领域的布局相对滞后。目前，仅有嘉兴优博生物拥有技术平台，但暂无产品进入临床。

然而，这也为国内企业提供了一个追赶和突破的机会。国内在抗体和蛋白降解领域具有一定的基础和优势，随着对 DAC 研究的深入和技术的积累，有望在这一新兴领域取得重要成果。

展望未来

尽管 DAC 领域仍处于发展的早期阶段，但已经展现出了巨大的潜力。随着技术的不断进步、研发的持续投入以及临床研究的深入开展，我们有理由相信，DAC 有望成为肿瘤治疗的新一代利器。

未来，DAC 可能在以下几个方面取得重要突破：

• 新靶点的发现和应用：通过不断探索和研究，发现更多适合 DAC 作用的肿瘤相关靶点，拓展其治疗范围。
• 优化药物设计和研发策略：进一步改进 DAC 的结构设计，提高药物的稳定性、选择性和疗效，降低副作用。
• 联合治疗的探索：与其他肿瘤治疗方法如免疫治疗、化疗等联合应用，发挥协同作用，提高治疗效果。
• 产业化进程的加速：随着技术的成熟和临床数据的积累，加快 DAC 药物的产业化进程，降低生产成本，提高药物的可及性。

总之，DAC 作为创新药领域的新兴力量，正处于快速发展的阶段。虽然面临诸多挑战，但机遇与潜力并存。相信在不久的将来，DAC 将为肿瘤患者带来更多的希望和更好的治疗选择，为人类健康事业做出重要贡献。