抗PD疗法耐药机制及克服耐药的探索

抗PD疗法耐药机制及克服耐药的探索

抗PD疗法（anti-PD-1或anti-PD-L1等）是目前最有效的癌症免疫治疗方法之一，但其耐药性问题一直是临床治疗的难点。本文将深入探讨抗PD疗法的耐药机制及其克服方法，帮助读者更好地理解这一复杂问题。

肿瘤微环境与抗PD治疗

癌症的发展不仅依赖于癌细胞的基因突变，还需要肿瘤微环境（TME）中各种细胞的相互作用。肿瘤免疫微环境（TIME）在设计和实施免疫疗法时至关重要。抗PD治疗通过靶向TME内局部的免疫功能失调反应，而不是增强全身免疫力，是典型的正常化癌症免疫疗法。

图片来源：Vesely MD, Zhang T, Chen L. Resistance Mechanisms to Anti-PD Cancer Immunotherapy. Annu Rev Immunol. 2022;40:45-74. doi:10.1146/annurev-immunol-070621-030155

抗PD治疗的耐药机制分类

抗PD治疗的耐药性可以根据临床结果分为原发性耐药和获得性或继发性耐药。原发性耐药通常包括先天性耐药机制，而获得性或继发性耐药包括适应性免疫耐药机制。适应性免疫耐药涉及肿瘤在持续的免疫攻击中使用的保护正常组织免受免疫反应有害影响的通路。

免疫介导的耐药机制

肿瘤微环境中缺乏B7-H1表达

TME中缺乏B7-H1或PD-1的表达是直接的耐药机制之一。根据TIME分类方案，只有同时存在TILs和B7-H1的II型癌症（约占17%）预计会对抗PD疗法产生反应。

T细胞缺失（被排出肿瘤微环境）

超过50%的晚期人类癌症中，TME中没有显著的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。多种细胞因子如TGF-β和VEGF在TME中升高，阻碍T细胞的浸润。CDK4/6抑制剂在临床前黑色素瘤模型中增强了T细胞浸润和免疫疗法的效果。

干扰素信号通路的丧失

干扰素信号通路的缺陷可能会同时削弱其正面和负面作用，从而导致对抗PD疗法的耐药性。约0.7%的人类癌细胞系被预测具有使其对干扰素不响应的JAK1/2突变。

免疫编辑导致的抗原丢失

免疫系统在消除肿瘤细胞和促进肿瘤生长中的双重作用通常被称为癌症免疫编辑。新抗原的丧失可以引发免疫逃逸机制，这可以在未经治疗的癌症早期阶段发生，也可以在抗PD治疗期间发生。

肿瘤抗原呈递的缺陷

MHC-I在癌症中出现突变，如B2M基因的截断突变，可能导致MHC-I不稳定，无法向肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）呈递新抗原。

免疫抑制细胞

免疫抑制细胞如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在预临床癌症模型中会削弱抗肿瘤免疫反应。这些细胞可能具有重要的预后价值，但目前尚无足够的治疗数据表明这些细胞是抗PD治疗耐药的关键机制。

肿瘤微环境中的共抑制分子

在TME中，共抑制分子的表达是肿瘤免疫逃逸的根本机制之一。LAG-3、TIM-3、TIGIT等共抑制分子的上调可能与抗PD治疗耐药性有关。此外，PD-1H（VISTA）在多种免疫细胞中表达，其上调可能与抗PD治疗耐药性有关。

图片来源：Vesely MD, Zhang T, Chen L. Resistance Mechanisms to Anti-PD Cancer Immunotherapy. Annu Rev Immunol. 2022;40:45-74. doi:10.1146/annurev-immunol-070621-030155

非免疫介导的耐药机制

分泌性免疫抑制因子

肿瘤细胞分泌的Midkine、TGF-β等因子可以促进免疫逃逸。Midkine表达较高的患者对抗PD治疗的反应较差。目前，多个靶向TGF-β与抗PD治疗联合的临床试验正在进行中。

代谢与抗PD治疗耐药

癌细胞代谢如何通过营养竞争、缺氧、酸性环境以及免疫调节代谢物来促进免疫抑制性肿瘤微环境已在一些文献中进行了详细综述。目前，关于代谢在抗PD治疗耐药中的角色，人类研究知之甚少。

微生物群

肠道微生物群的组成与抗PD治疗的应答相关。2018年的三项研究表明，人类癌症患者可以根据其肠道微生物群的差异分为抗PD治疗的应答者和非应答者。目前，专门操控癌症患者肠道微生物群的临床试验正在进行中。

表观遗传学与抗PD治疗耐药

表观遗传修饰驱动T细胞分化和功能，从而对抗肿瘤免疫反应产生重要影响。选择性的表观遗传修饰可能对抗PD治疗的免疫耐药机制起到了贡献。

克服抗PD治疗的耐药

克服抗PD治疗的耐药是当前癌症免疫治疗和肿瘤学领域面临的主要挑战之一。目前，全球正在测试数百种与抗PD治疗联合使用的独特药物组合。抗PD治疗与253种不同的药物靶点组合进行联合，包括免疫肿瘤疗法、靶向疗法、化疗和放疗。

图片来源：Vesely MD, Zhang T, Chen L. Resistance Mechanisms to Anti-PD Cancer Immunotherapy. Annu Rev Immunol. 2022;40:45-74. doi:10.1146/annurev-immunol-070621-030155

总结

抗PD治疗的耐药机制是相互关联且动态的，因此难以理清。未来的研究肯定会发现本文未讨论的额外耐药机制，新的免疫治疗挑战也需要解决。尽管如此，抗PD治疗靶向TME的变革性成功继续为我们带来希望与乐观，相信医学界、学术界和工业界将共同合作，克服这些挑战。

补充分析

按照四种类型：I型癌症没有肿瘤浸润性T细胞或B7-H1，II型癌症既有T细胞又有B7-H1，III型癌症有T细胞但没有B7-H1，IV型癌症有B7-H1但没有T细胞。I型、III型和IV型癌症占所有癌症病例的50%以上，由于它们缺乏一个或两个关键的靶向需求，不太可能对抗PD疗法产生反应。例如，根据对非小细胞肺癌（NSCLC）累积的数据，57%的这些癌症缺乏肿瘤浸润性T细胞或肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）（45%为I型和12%为IV型）。相比之下，26%的NSCLC有TILs但缺乏B7-H1（III型），这使得只有17%的NSCLC预计会对抗PD疗法产生反应，因为它们同时存在TILs和B7-H1（II型）。这种简单的TIME分类方法解释了为什么很大一部分癌症对抗PD疗法没有反应。目前不管是K药或者其他PD-1/PD-L1单抗，收益最大的都是既有T细胞又有B7-H1的II型癌症，但是在NSCLC中只占17%，而像康方生物这样的多ICI双抗的设计，如康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4双抗），AK137（CD73/LAG-3双抗）等首先就能使有TILs但缺乏B7-H1（III型）中的很多获益，而这一部分在NSCLC中占比为26%，仅靠这一部分康方生物的受众就有可能会接近翻倍。其次康方生物AK112（PD-1/VEGF双抗）等药物还有能改善肿瘤微环境T细胞浸润的功能，对于NSCLC中12%为IV型的患者也有可能有大量的受益者。至于45%的I型NSCLC，康方生物的多款改善TME的药物联用也提供了免疫疗法获益的可能性。所以说康方生物的双抗药物绝不是简单的和K药抢市场竞争那么简单，而是提出了免疫治疗更多的可能性。