治疗药物监测（TDM）知多少
治疗药物监测（TDM）知多少
治疗药物监测（TDM）是现代临床实验室中不可或缺的重要部分，通过监测患者体内的药物浓度，为临床用药提供试验依据，提高药物疗效、降低毒副作用。本文将为您详细介绍TDM的定义、发展历程、临床意义、适用情况以及未来展望。
TDM是什么
治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring,TDM）是现代临床实验室中不可或缺的重要部分。起源于20世纪60年代，主要关注不良反应与药物浓度的相关性。这个术语是在20世纪70年代中期出现的[1]。
TDM旨在建立当时常用药物的治疗范围或治疗窗口，包括苯妥英、地高辛、碳酸锂和茶碱，最初的目的是尽量减少与体内药物浓度增加相关的药物相关不良事件[2-5]。随着发展，TDM逐渐还适用于评估药物疗效，监测患者依从性，检查药物相互作用，确定药物反应的个体差异，以及制定治疗方案。
近几十年来，TDM已经扩大了其范围，包括新兴策略，如抗菌药物的靶向浓度干预，器官移植中的个性化免疫抑制和基于生物标志物的精度肿瘤学中的药物治疗。因此，多年来，TDM已演变为治疗药物管理，而不是简单地被动监测体液中的药物浓度。
为什么要开展TDM
治疗性药物监测（TDM）是精准医学中一种有价值的方法，可以有效地减少因个体差异而引起的药物副作用。TDM是以药代动力学（PK)理为指导的现代分析技术，以定量确定治疗后患者生物体液中的药物和代谢物浓度。TDM通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案，其核心是个体化药物治疗。
开展 TDM的主要临床指征：患者存在个体差异、药物存在治疗窗窄、药物毒性反应难以判断、药物暴露受多种因素影响。TDM的临床意义在于能够优化药物治疗方案，为临床用药提供试验依据，提高药物疗效、降低毒副作用，确定患者是否按照医嘱服药，提高用药依从性，同时通过合理用药最大化节省药物治疗费用等。
哪些病情及哪些药物需要开展TDM
个体化给药方案的调整设计或依据血药浓度监测结果调整给药方案。首先必须明确目标血药浓度范围及药动学参数。实验室应向临床提供药物监测的指南，内容包括药物的治疗范围和中毒范围、分析方法、样品量及收集容器、样品采集时间及结果的解释等。
通常在以下几种情况应进行血药浓度监测：
1. 药物具有非线性动力学特性，即这些药物在高剂量时体内药物代谢酶或转运载体饱和表现零级动力学过程，此时剂量稍有增加，血药浓度便急速上升易产生中毒症状。
2. 有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄时，需要进行监测。
3. 不同治疗目的需不同的血药浓度。如地高辛对慢性充血性心力衰竭的治疗血药浓度为0.8～1.6 ng/mL。治疗心房纤甄或心房扑动所需血药浓度为2 ng/mL左右甚至更高，该浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，多数患者会出现心律失常等严重不良反应。因此监测血药浓度是必要的。
4. 合并用药有相互作用而影响疗效或有中毒危险时，需监测血药浓度。
5. 一些药物的不良反应表现与某些疾病本身的症状相似，怀疑病人药物中毒而临床又不能明确辨别时，应当监测血药浓度。
6. 药物治疗无效原因查找。对于诊断明确，用药恰当，但病人未获预期疗效时，进行TDM可排除是否病人未按医嘱用药，或因药品质量、病人个体差异等，导致未达治疗浓度，此时需要监测血药浓度但并非所有药物都需要监测。
药物的应用具有双重性，一方面药物具有治疗作用，另一方药物具有不良反应，在严重时会引起生命危险，因此药物的监测显得异常重要。但是并非所有药物或在任何情况下都需要进行TDM，TDM药物通常满足以下要求：
1. 药物的有效浓度与药物的生物学效应间存在明确的相关性；血药浓度可以代表药物作用部位的浓度，即血药浓度与药理作用具有相关性，血药浓度和靶组织的浓度具有显著相关。
2. 药物的有效浓度、无效浓度与毒性浓度相差很小，即药物的治疗指数低。
3. 使用固定剂量后，患者之间的药物暴露量存在显著差异。
4. 用固定剂量的药物治疗时，个体患者的药物暴露量随时间有小的变化。
5. 疗周期长；长期用药的患者，依从性差；或者长期使用某药后产生耐药性；或者原因不明的药效变化时，需考虑监测血药浓度。
6. 药物的作用最直接的由药物浓度等响应。
考虑到常规适应证，世界卫生组织于2019年将TDM列入基本体外诊断检测清单，并编制了一份重点监测的药物清单。他们被分为以下三类：一类是高优先级：TDM即使对非危重患者也有益。它包括诸如：苯妥英，锂，阿米卡星和庆大霉素；一类是中等优先级：TDM对联合治疗或伴随临床并发症的患者有价值。它包括万古霉素、甲氨蝶呤和环孢素等药物。另一类是低优先级：对这部分的大多数病例进行彻底的临床评估就足够了。它包括地高辛、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸等药物。实施世卫组织上述建议的偏好可能因国家而异。有研究者在调查中发现，TDM服务可用于很多药物，其中苯妥英和锂的药物分析最普遍[6]。
目前，临床TDM药物种类主要包括抗癫痫药物、免疫抑制药物、抗生素、抗真菌药物、抗精神病药物、心血管系统药物、抗癌药物等，这些药物都有特定的有效浓度范围，在相同剂量下容易产生毒副作用，因此TDM是临床实践中一种重要的监测工具[7]。有许多证据支持TDM对药物有效性和副作用最小化的益处，特别是对于具有高度异质性的个体，如新生儿或危重患者。
TDM是一种有价值的工具，用于个性化给药，并确保患者在达到低谷时或刚好在达到低谷之前接受下一个药物剂量。个性化药物管理是迈向精准医疗的下一步，精准医疗与“一刀切”的方法不同，它考虑到个体在基因、环境和生活方式方面的可变性，从而选择适合特定患者及其疾病的药物。TDM应该作为一种精确的方法，作为患者个性化医疗的一部分，帮助确保患者接受最合适的药物和治疗计划[8]。
展望
Ensom等人在2001年提出，TDM在未来将不仅涉及药物浓度的测量和解释，还将涉及以药物基因组学为导向的TDM[9]。在当今世界，随着资源的进步，人们试图将TDM与药物遗传学联系起来，以优化药物治疗，这已经在发达国家实现，并正在发展中国家寻找出路[10]。许多遗传多态性会影响各种药物[11]，根据药理学评估，确定给患者的先验剂量，并进行常规TDM随访，以确保患者有一个顺利的治疗途径。例如，在开抗精神病药之前可以检测CYP2D6水平，之后可以通过TDM进行常规血清药物监测来维持患者血液中的恒定药物水平。不久的将来，TDM定会成为个性化医疗领域选择最佳药物和最佳剂量的重要工具！
参考文献
[1] Kang JS, Lee MH. Overview of therapeutic drug monitoring. Korean J Intern Med. 2009,24(1):1-10.
[2] Buchthal F, Svensmark O, Schiller PJ. Clinical and electroencephalographic correlations with serum levels of diphenylhydanotin. Arch Neurol. 1960,2(6):624-630.
[3] Kutt H, Winters W, Kokenge R, McDowell F. Diphenylhydantoin metabolism, blood levels, and toxicity. Arch Neurol. 1964,11(6):642- 648.
[4] Lund L. Anticonvulsant effect of diphenylhydantoin relative to plasma levels. A prospective three-year study in ambulant patients with generalized epileptic seizures. Arch Neurol. 1974,31(5):289- 294.
[5] Koch-Weser J. Drug therapy. Serum drug concentrations as therapeutic guides. N Engl J Med. 1972,287(5):227-231.
[6] Ye ZK, Li C, Zhai SD. Guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review. PLoS One. 2014,9(6):19-44.
[7] P.M.Irving,K.B.Gecse,Optimizing therapies using therapeutic drug monitoring :current strategies and future perspectives,Gastroenterology 2022,162 (5):1512–1524.
[8] Cremers S,Guha N,Shine B.Therapeutic drug monitoring in the era of precision medicine:opportunities!British J Clin Pharmacol.2016,82(4):900-902.
[9] Ensom MH, Chang TK, Patel P. Pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet. 2001,40(11):783- 802.
[10] Kores P B, Plesničar A. Therapeutic drug monitoring and pharmacogenetics– Is this a way towards creative psychopharmacotherapy? Psychiatria Danubina. 2014,26(2):96– 99.
[11] Hiratsuka M,Mizugaki M.Genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzymes and drug targets.Mol Genet Metab.2001,73(4):298-305.