谁将迭代奥希替尼？第四代EGFR TKI药物BDTX-1535最新进展
谁将迭代奥希替尼？第四代EGFR TKI药物BDTX-1535最新进展
第三代EGFR TKI药物（如奥希替尼）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中占据主导地位，2023年销售额已达57.99亿美元。然而，面对第三代药物的耐药性问题，第四代EGFR TKI的研发进展缓慢。近日，美国Black Diamond Therapeutics公司（BDTX）公布了其第四代TKI药物BDTX-1535的II期临床试验初步数据，显示在耐药患者中取得令人鼓舞的疗效，或预示着第四代TKI时代的到来。
EGFR TKI药物市场现状
EGFR TKI药物开创了小分子靶向治疗癌症的先河，为EGFR基因突变的NSCLC患者带来了新的希望。阿斯利康研发的吉非替尼于2003年首次获批，2005年在中国获批上市，彻底改变了肺癌治疗格局。根据IDEAL 2研究，在接受过1-2种化疗的患者中，吉非替尼（250mg）的客观缓解率（ORR）达到11.8%，中位无进展生存期（mPFS）为1.9个月，这一数据在当时具有重要意义。
2015年，阿斯利康的奥希替尼横空出世，根据FLAURA研究，在一线治疗NSCLC适应症（EGFR敏感型突变）上，奥希替尼的mPFS达到18.9个月，总生存期（OS）达到38.6个月。2024年上半年，该药销售额已达32.03亿美元。
全球NSCLC药物市场规模也在持续增长，2021年已达605亿美元，预计到2025年将增长至1086亿美元。
图片来源：BDTX演示PPT
第四代EGFR TKI研发历程
第三代EGFR TKI出现已近十年，但第四代药物的研发之路仍然坎坷。第三代药物耐药的主要原因是EGFR-C797S突变，这一突变阻止了不可逆共价键的形成。奥希替尼一线治疗时，C797S突变频率为7%，二线治疗时则为14%。
第四代EGFR TKI的主要方向是筛选对Del19/T790M/C797S三重突变均有作用的化合物。但最近十年的研发情况显示，相当多的管线都在途中停止。例如，Blueprint公司的blu-945虽然对三重突变效果优于三代靶向药，但面对单一突变效果弱于第三代抑制剂，且持续有效时间不长，目前已停止推进。Bridge Biotherapeutics的BBT-176也尚未看到Ib期试验数据。
BDTX-1535的突破
BDTX-1535采用广谱抑制策略，临床前数据显示可有效抑制50多种临床相关的非经典EGFR突变，包括经典的19-del突变和耐药性C797S突变。此外，该药具有良好的脑渗透性，不仅在NSCLC脑转移治疗中具有潜力，还可能用于胶质母细胞瘤（GBM）的治疗。
在肺癌领域，BDTX-1535的II期临床试验初步数据显示，在27名可评估疗效的患者中，中枢神经转移比例为22%，内脏转移比例为33%，44%的患者接受过二线治疗，52%的患者接受过一线治疗。在C797S或PACC-NCM突变患者中，初步客观缓解率（ORR）达到42%，这是一个相当惊艳的数字。目前，19名患者中有14人仍在接受维持治疗。
图片来源：BDTX演示PPT
图片来源：BDTX演示PPT
BDTX-1535在II期中期数据中已经取得了前人未达到的突破，是第四代EGFR TKI研发历程上的重要里程碑。2025年第一季度，该药将披露一线治疗的初步结果，并根据FDA反馈推进后续注册路径。
参考资料
- Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25.
- Jean-Yves, Douillard, Frances, et al. Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010. DOI:10.1200/jco.2009.24.3030.
- 医药笔记
- 中金企信国际咨询
- BDTX汇报PPT