从中国到国际：打造高效、合规的生物药商业化生产质量体系的策略
从中国到国际：打造高效、合规的生物药商业化生产质量体系的策略
生物药行业是一个充满活力和快速发展的领域，主要涉及生物医药产品的研发、生产和销售。行业的发展受到全球健康需求、科技进步和政策支持的推动，同时作为高风险、强监管行业，持续稳定地生产出满足患者需要、符合法规和注册要求的药物一直是制药行业的基础与命脉，而国际化药品行业的监管更是一个复杂的过程，涉及到多个层面，包括国家法规、国际组织、药品安全、有效性和质量控制等方面。
随着国内生物制药近几年的快速发展，很多企业的临床产品即将进入注册申报阶段以及商业化生产阶段。我们将结合生物制药行业的特点、近年来国际化的监管趋势及该企业的实践经验，探讨生物制药企业如何适应国际化市场监管的要求。
计算机化系统促进和提升质量管理体系
药品研发和生产企业作为直接影响患者生命健康安全和国计民生的行业，质量管理在企业的实际工作中发挥着非常重要的作用。将传统的质量管理体系和现代化的计算机系统相融合，充分发挥计算机系统的优势，促进和提升传统的质量管理体系将会成为医药行业发展的必然趋势。
计算机化系统通过先进的科学技术手段和准确的算法可以更加高效、准确的确保质量管理体系的健康运行，并且能够提前预警和及时警示质量管理体系运行中的一些异常，更有利于提升企业数据可靠性管理水平和防止人为差错等数据可靠性管理中出现的问题使企业的综合质量管理水平更上一个台阶。
为了让质量管理体系更加合规、高效、透明，更好的服务于客户以及满足监管的期望和要求，该企业从人员培训、文件管理、物料管理、实验室管理到质量管理等引入了涵盖各主要业务部门的计算机化系统，如：TMS, DMS, SAP, LIMS, QMS等。
在引入计算机系统的同时，也建立和总结了一套完善的计算机化系统管理的体系和经验，如：完整的计算机化系统生命周期的管理（参见图一）、从传统的CSV（计算机化系统验证）升级科学的CSA（计算机系统保证）（参见图二）以及设置专门的GMP IT团队等。
图一 计算机化系统生命周期
图二 从传统的CSV升级为CSA
深入掌握国际法规和标准
随着CMC研究的不断推进，对药物的安全性、有效性、疗效等了解加深，GMP管理要求也越来越加强。基于对国内外药品监管法规和标准的深入研究和理解，如NMPA、FDA、EMA、ICH、PDA、ISPE等国家、地区、行业的要求，建立适用于不同阶段的质量管理体系（PAC Guideline），既能保证合规，又能避免法规符合性的不足与浪费。PAC QMS设计原理及优势如图三所示:
图三 PAC QMS设计原理和优势
从发现和工艺开发经不同的临床阶段到工艺验证批和商业化生产，是一个相当长的过程。随着产品阶段的推进，工艺的不断成熟，对人员/患者影响风险的增大，对药物安全性和有效性的要求不断加强，其GMP的监管和质量管理的强度也应存在差异化策略。下面以检测仪器的管理为例介绍下不同阶段质量管理体系强度上的差别，以起到抛砖引玉的作用：
在早期开发阶段，检测数据的准确性主要是指导研究成果，对人员的健康安全几乎没有影响，所以在此阶段检测仪器管理的重点是校准。
随着项目的推进，到了临床阶段，由于药物需要进入人员/患者体内以及实验人群数量的增加，对人员的健康安全影响逐步增大，所以在此阶段检测仪器管理除了校准，额外需要关注检测仪器的确认，如安装确认和运行确认等。
到了工艺验证（PPQ）及商业化阶段，随着工艺的锁定、检测方法的完善以及工艺验证和后续批量生产的要求，在此阶段检测仪器的管理除了校准、确认外需要有完善的全生命周期的管理流程，如：完整的设备确认包括性能确认以及维护保养计划等完全的管理要求。
该企业自2019年起，建立了国际化的适用于不同阶段的质量管理体系并在实际运用中持续完善提升。在该体系运营保证下，已成功完成了中美欧等共80个以上的IND批件。
加强员工培训与技能提升
培养一支具备国际化视野和专业技能的团队是构建国际化生物药质量体系的关键。加强员工培训，提高员工的质量意识和操作技能，鼓励员工参与国际交流和合作，拓宽视野，提升技能。每年基于实际执行情况，开展针对性的差距分析、专题研讨、专项知识培训，辅以周期性的年度知识强化培训，同时邀请行业专家针对行业热点话题进行针对性培训、法规解读、现场检查与指导等。
加强项目质量要求的管理和保证
建立固定且程序化、标准化的客户项目质量要求管理程序，将客户的每一个需求，无论是书面协议还是会议决定等通过书面流程及时、准确和清晰的传递到每一个责任部门并严格落实，是CDMO企业的首要责任，也是药品全生命周期中（包括研发、临床和商业化阶段）面临的挑战。通过多年的实践经验为每一个客户项目自承接起就建立一套独立、完整的CQV (Client Quality Verification) 管理平台，确保客户的每一个期望和要求准确无误的传递给相关部门和执行人员，设置专人定期检查确认且项目交付时再逐一复核确认，执行完整的闭环管理。
持续改进与优化
通过定期收集和分析各项数据、客户反馈、各类审计（包括自检）等信息，识别（潜在）问题，并进行适当的调查、风险评估及各级管理会议回顾，分析问题并确定适当措施，持续优化质量管理体系。同时，关注行业动态和技术发展趋势，及时引入新技术和工艺，提升生产效率和产品质量。
注重质量文化的培育
在公司内部营造注重质量、追求卓越的文化氛围。通过“多培训、多宣传、多鼓励”等，提高全体员工对质量重要性的认识，形成企业共同的“质量价值观—质量是每个人的质量”以实现公司的“质量愿景—通过最佳的实践以及最差状况的规划来保持一流的全球质量体系，为患者提供质量最好的产品”。
通过多年的经验、良好的实践和持续改进，建立了具有该企业特色的涵盖药品研发至商业化的不同阶段的全生命周期的药品质量管理体系，在合理的成本控制下高标准的满足不同国家和地区的制药法规和客户的要求。更好的满足客户需求，构建和日益完善满足国际监管要求的质量体系是该企业一直努力的方向。
目前该企业已顺利获得《药品生产许可证》；多次零缺陷通过欧盟QP远程或现场审计；已为来自国内外的客户获得超过80个全球IND批件；100%通过全球十几个国家/地区的近200家客户审计和多家外部专业机构的商业化GMP审计，包括来自美国的知名专业机构。这些数据足以证明该企业的质量体系已达到国际先进的质量体系标准，同时向客户和合作伙伴展示了公司的实力和信誉。