Cell 前沿：线粒体处于健康与疾病的十字路口

Cell 前沿：线粒体处于健康与疾病的十字路口

线粒体是细胞内的能量工厂，负责产生ATP以供细胞使用。然而，线粒体的作用远不止于此。它们还是细胞代谢、信号传导和应激反应的关键调节者。近年来，线粒体生物学的研究取得了重要进展，揭示了线粒体在健康和疾病中的重要作用。本文将从多个方面介绍线粒体的生物学特性及其在疾病中的作用。

1. 线粒体的结构与功能

线粒体是高效、适应性强的生物能量机器，为真核细胞的生物合成提供动力。尽管线粒体源自共同的细菌祖先，预计是α-变形菌起源，但即使在生物体内，线粒体也显示出令人难以置信的功能和组成多样性。

图1. 线粒体形态：区室化、交互式、动态和移动

2. 线粒体作为代谢中心

代谢通过为各种细胞功能提供必要的能量和分子前体并影响基因表达和信号传导途径，对于确定细胞状态至关重要。线粒体是代谢的核心，因为它们容纳或连接到所有中间代谢途径，根据细胞的营养、压力和分化状态动态改变其代谢模式。

3. 线粒体的构建与塑造

人类线粒体蛋白质组约占总细胞蛋白质组的 7%，基于质谱的方法已经解决了线粒体子区室的组成以及蛋白质在其中如何相互作用，但仍然需要对增殖细胞和有丝分裂后细胞之间、不同组织和细胞类型之间、甚至细胞内线粒体之间的线粒体蛋白质组如何不同进行完整注释。

4. 线粒体质量控制和修复

线粒体功能障碍以逆行方式发出信号，以引发分阶段进展的相应应激反应。这些范围从促进修复的重塑代谢途径到通过微自噬、线粒体自噬、和线粒体衍生的囊泡介导的途径去除受损蛋白质。当超过这些途径的容量时，细胞会因细胞凋亡、铁死亡或焦亡而死亡，具体取决于信号和细胞/组织环境。

5. 线粒体在先天免疫和炎症中的作用

虽然组织损伤导致线粒体抗原释放到细胞外位点和炎症，但病毒感染可以触发线粒体将其成分释放到细胞质中。这些成分中包括线粒体遗传系统的元素——线粒体DNA、RNA和线粒体衍生的甲酰肽 (mDAMP)——它们可以作为先天免疫系统的有效促炎激动剂。

6. 线粒体疾病的组织特异性机制

调节线粒体复制体和核苷酸库的酶功能障碍是人类线粒体疾病的一个重要原因，也是其组织特异性表现的一个很好的例子，mDAMP是导致这种结果的新贡献者。线粒体DNA耗竭综合征(MDS)的表型通常出现较早，且其表现仅限于特定组织，例如骨骼肌或肝脏和大脑。这些疾病最常见的原因是DNA聚合酶γ、POLG1的突变。

7. 线粒体衰老机制

自从Denham Harman提出线粒体衰老理论以来，线粒体在衰老中的作用引起了人们的关注。他提出，线粒体DNA突变在衰老过程中不断积累，从而增加了自由基种类，从而进一步增加了线粒体DNA突变。从那时起，ROS就被认为是衰老的一个重要因素，但支持这一观点的实验数据仍然很少。“线粒体功能障碍”被认为是衰老标志网络的中心节点，影响其他关键细胞过程并导致与年龄相关的病理。关键问题是：线粒体的哪些特征发生改变并导致与年龄相关的变化？我们认为线粒体对衰老的核心贡献是多方面的，在于它们响应外在和内在信号传导和压力而促进代谢状态转变的能力，以及它们在炎症和干细胞维持中的作用。

8. 未来展望

变革性技术和基于人工智能的方法的惊人发展最终将能够解析完整的线粒体原子结构。基于质谱的高通量纯化复合物和化学交联蛋白的蛋白质组学，已开始解决完整的线粒体相互作用组。可以使用基于人工智能的生成式蛋白质结构预测来利用这些信息，创建未解决的线粒体复合物与代谢物和脂质复合物的高分辨率模型。更灵敏、更特异的代谢物生物传感器可以更深入地了解细胞器、单细胞和组织水平的代谢动态，并将我们的代谢理解从原位扩展到体内。在体内，代谢流分析揭示了不同细胞类型和组织的代谢需求以及有机体水平的动态变化。此外，通过成像质谱技术发展的空间代谢组学将以越来越高的分辨率捕获组织内功能单元的代谢。

线粒体作为信号细胞器的多方面作用越来越受到人们的认可。线粒体通过与蛋白质和其他大分子结合，利用代谢物发出细胞状态信号，以改变代谢通量以匹配外在或内在应激，并修改细胞功能以匹配细胞类型的特定需求。

线粒体是营养感知和代谢的核心，这意味着营养是线粒体功能障碍和疾病的重要因素。尽管有明显的逻辑，但这种相互作用需要进行更多研究，特别是因为饮食可以成为线粒体疾病的治疗工具，针对特定代谢疾病的个性化饮食的系统研究可能会成为未来医学的重要工具。

总之，线粒体处于代谢可塑性的中心，并已进化成为多方面的信号细胞器。通过它们的信号机制，它们将营养物质的可用性与细胞和有机体状态相结合，以满足细胞、组织和有机体水平对燃料、生长和修复的需求。作者预计线粒体生物学的下一个十年将解开健康和长寿的谜团。