吴一龙教授团队：双靶联合共破EGFR-TKI耐药MET扩增治疗难题！
吴一龙教授团队：双靶联合共破EGFR-TKI耐药MET扩增治疗难题！
表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受奥希替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗之后，常因MET扩增而产生耐药性，而导致治疗选择受限。目前，奥希替尼已成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择，但患者耐药后的治疗选择有限，以铂类化疗为主。因此，亟待进一步探索新的联合药物以提高治疗效果。
基于此，2024年8月，广东省人民医院的吴一龙教授与韩国首尔大学Tae Min Kim教授联合领衔的国际合作研究团队在Lancet子刊Lancet Oncology（IF=41.6）在线发表题为“Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial”的研究论文（图1）。研究针对临床广受关注的EGFR突变NSCLC患者在接受一线靶向药物治疗后出现的耐药性，旨在评估特泊替尼联合奥希替尼在EGFR突变的NSCLC患者中的治疗效果。
研究结果表明，特泊替尼联合奥希替尼在EGFR突变的NSCLC和MET扩增患者中能够显示出良好的活性和可接受的安全性，这也将造福于更多的NSCLC患者。
图1 相关研究截图（图源：Lancet Oncology）
研究设计
INSIGHT 2研究是一项多中心、开放标签、II期临床试验，在全球17个国家的179个医学中心开展，共计纳入了128例晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者（包括74例女性，54例男性）（图2），这些患者在一线奥希替尼治疗后出现进展（一线治疗中位时间为15.4个月），且检测确认存在MET扩增，检测方式为组织活检荧光原位杂交（FISH）检测（该方法为目前金标准）或液体活检二代测序。患者接受的治疗方案为每日口服一次500 mg特泊替尼联合80 mg奥希替尼。主要研究终点是经FISH检测确认MET扩增患者的客观缓解率（ORR）。
图2 研究及分组概况（图源：Lancet Oncology）
治疗效果分析：特泊替尼联合奥希替尼，ORR达50.0%，且79%患者肿瘤缩小
研究结果表明，在对FISH检测确认MET扩增、接受联合治疗且随访至少9个月（中位随访时间12.7个月）的98例患者中进行评估之后，ORR达50.0%（49/98）（95% CI 39.7–60.3）（图3），即49例患者实现了部分缓解，没有患者完全缓解，中位缓解持续时间为8.5个月。除此之外，肿瘤缩小情况方面，在77例（79%）患者中观察到肿瘤缩小，13例（13%）患者的病情稳定至少6周。
图3 ORR结果（图源：Lancet Oncology）
另外，研究结果表明，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI 4.2–8.1），治疗6个月和9个月时的PFS率分别为48%（95% CI 37–58）和30%（95% CI 20–40）。中位总生存期（OS）为17.8个月（95% CI 11.1–NE），治疗6个月和9个月时的OS率分别为81%（95% CI 72–88）和71%（95% CI 60–79）（图4）。同时，从MET扩增特点来看，MET基因拷贝数≥10的患者ORR更高（56.6% vs 42.2%）（95% CI 42.3–70.2），MET/CEP7比值≥2的患者客观缓解率也高于平均水平（56.3% vs 44.0%）（95% CI 41.2–70.5）。
图4 PFS结果（图源： Lancet Oncology ）
安全性分析可控的安全性
本研究中，安全性分析在所有至少接受了一剂研究药物的患者中进行。其中，最常见的3级或以上治疗相关不良事件包括外周水肿（5%，6/128）、食欲减退（4%，5/128）、心电图QT间期延长（4%，5/128）和肺炎（3%，4/128）。同时，13%（16/128）的患者报告了严重的治疗相关不良事件。研究人员认为4例（3%）患者的死亡可能与任一试验药物有关，死因主要包括肺炎（2例，2%）、血小板计数减少（1例，1%）、呼吸衰竭（1例，1%）以及呼吸困难（1例，1%）；1例死亡归因于肺炎和呼吸困难。
该研究强调了特泊替尼联合奥希替尼在EGFR突变的NSCLC患者中的治疗效果。具体而言，该联合方案对于一线奥希替尼治疗后进展，且有MET扩增的EGFR突变NSCLC患者提供了临床获益和可管理的安全性。此外，该联合方案给药方式为口服治疗，有望使患者推迟静脉注射治疗负担，并提高患者的生活质量。这一治疗策略将为EGFR-TKI一线治疗耐药后、MET扩增的NSCLC患者提供了新的治疗选择，并填补了这一治疗领域的空白。
总的来说，该研究不仅为EGFR突变NSCLC患者提供了一种新的治疗策略，同时也为未来的临床研究和实践指明了方向，尤其是在MET扩增的检测、联合治疗的优化以及个体化治疗的进一步探索等方面。
参考文献：
[1] Wu YL, Guarneri V, Voon PJ, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Aug;25(8):989-1002.