脊髓性肌萎缩症的诊疗攻略
脊髓性肌萎缩症的诊疗攻略
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，主要表现为严重的肌无力和肌萎缩。随着医学研究的进展，SMA的诊断和治疗手段不断进步，为患者带来了新的希望。本文将为您详细介绍SMA的诊断方法、治疗方式及其预防措施。
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，主要是运动神经元存活基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突变导致的脊髓前角α-运动神经元退化变性，以严重的肌无力和肌萎缩为主要临床特征[1]。SMA的发病率为1/6000至1/10000[2]。
脊髓性肌萎缩症的诊断方法
SMA的诊断主要依赖于其临床表现、家族遗传史、基因检测及其他检查。
临床表现
SMA的主要临床表现为四肢近端和躯干肌肉萎缩、肌张力降低、腱反射减弱，是一种进行性、对称性的神经肌肉疾病。
SMA的临床表现变异较大，发病年龄从出生至数十岁不等，生存时间也从数月至成年不等[1]。
根据起病年龄、运动里程碑及病情进展程度，SMA分为5型[3]。近年的临床实践趋于将每型SMA进一步分为亚型，以便更好地理解自然病程和观察药物疗效（详见表1）。
表1：脊髓性肌萎缩症的分型和临床表现
家族遗传史
SMA是一种常染色体隐性遗传性疾病，有家族遗传史的个体患病风险较高。因此，详细询问家族遗传史对SMA的诊断具有重要意义。
根据有无临床表型和是否携带致病性变异，可将人群划分为3类：患者、携带者和正常人。
SMA携带者是指一条染色体上的SMN1基因功能正常，另一条染色体的SMN1基因存在致病变异的个体，其表型正常，但有遗传传递风险。2名携带者结婚，后代就有1/4的概率为SMA患儿，1/2的概率为携带者[1]。
但是，目前在国内SMA一级预防的意识还非常薄弱，现行的常规婚检（非强制性）和产检中均不包括对SMA等常见遗传疾病的筛查。
基因检测
通过检测SMN1基因的缺失或突变情况，有助于准确诊断SMA。
MLPA、qPCR等可检测SMN1基因拷贝数变异，如第7号或者第7、8号外显子纯合缺失突变；巢式PCR可以检测SMN1基因外显子和邻近内含子区域的微小变异；二代测序可用于SMA鉴别诊断筛查其他肌无力相关疾病；三代测序可同时检测SMN1基因拷贝数变异和微小变异[4]。
近年来，随着基因测序技术的不断发展，SMA的基因检测已逐渐普及，为SMA的早期诊断提供了有力支持。
其他检查
其他检查还包括血清肌酸激酶（CK）检测、肌电图检测等。
CK检测：血清肌酸激酶水平正常或轻中度升高。绝大多数患者不超过正常值的10倍[1,3]。
肌电图检测：提示广泛神经源性损害。
SMA的治疗方式
目前，SMA尚无特效治疗方法，但综合治疗措施可改善患者的生活质量，延长患者的生存期。
SMA的治疗主要包括药物治疗、康复治疗、呼吸管理、营养支持等方面。
药物治疗
近年来，一些针对SMA的药物相继问世，为SMA的治疗带来了新的希望。这些药物主要通过调节SMN蛋白的表达或功能，从而改善患者的肌肉无力症状。
迄今为止，共有3种SMA的疾病修饰治疗药物（DMTs）上市，包括反义寡核苷酸药物——诺西那生钠（Nusinersen）、小分子药物——利司扑兰Risdiplam及基因替代治疗药物——索伐瑞韦（Onasemnogene abeparvovec-xioi），但目前缺乏在3种药物中进行疗效及安全性的平行对照的临床研究。
诺西那生钠（nusinersen）
诺西那生钠是一种新型修饰的反义寡核苷酸药物。
研究表明，包括3型SMA在内的所有类型的SMA的运动功能都有所改善。
早期治疗观察到最佳运动反应；症状前治疗可预防疾病表现。发现诺西那生钠在研究的所有年龄组中都是安全且耐受性良好的。诺西那生钠不可逆转地改变了SMA的自然病程，并首次允许儿童在SMA类型之间过渡[5]。
利司扑兰（risdiplam）
利司扑兰是一种靶向SMN2以改善活SMN蛋白的产生而产生的药物，也是第一种被批准用于治疗SMA的口服药物。
在临床试验中，利司扑兰改善了所有年龄段患者的运动功能，治疗24个月后改善仍保持。在这些试验中，利司扑兰的耐受性通常良好，对风险平衡有有利的好处。作为一种口服治疗，利司扑兰为广泛的患者年龄SMA亚型提供了一种方便且有用的治疗选择[6]。
索伐瑞韦
（Onasemnogene abeparvovec-xioi）
Onasemnogene abeparvovec-xioi是一种基因替代治疗药物，适用于患有SMA的婴儿。其中，患有1型SMA的儿童在没有帮助的情况下无法抬起头，一般存活时间不超过2年。
研究发现，第一批接受基因替代药物治疗的1型SMA儿童已满5岁，其中一些儿童实现了独立坐姿甚至行走的能力[7]。
康复治疗
康复治疗是SMA治疗的重要组成部分。医生可根据SMA患儿的功能状态制定康复治疗的目标，以最大限度优化其功能、预防或减少并发症、提高患者的生活质量[8]。
随后再根据SMA患儿的功能状况及康复目标进行针对性康复管理，包括正确使用矫形器、定期进行牵伸与运动训练、对咳嗽无力的患儿实施咳嗽和排痰训练等，以优化SMA患儿的运动功能、肌肉力量及耐力、关节活动范围、肌肉骨骼的生物力学对线、吞咽功能、呼吸功能、营养状况及生活质量。
呼吸管理
呼吸管理是SMA治疗的关键环节。由于SMA常累及呼吸系统，引起呼吸系统病理生理改变，导致夜间和日间低通气、咳嗽减弱、痰液堵塞、反流和误吸、肺不张、反复呼吸道感染等一系列呼吸问题。呼吸衰竭是SMA患儿最常见的致死原因。
因此，早期进行呼吸管理对于延长患者的生存期具有重要意义。主要包括：无创/有创通气、清除呼吸道分泌物、减少反流与误吸、呼吸功能锻炼、居家辅助呼吸支持等[9]。
营养支持
SMA患者由于肌肉无力，可能出现吞咽困难、进食减少等问题，导致营养不良。因此，营养支持是SMA治疗不可忽视的一环。应根据患者的具体情况制定个性化的饮食计划，必要时给予鼻胃管、胃造瘘等营养支持措施。
随着基因测序技术的不断发展，SMA的基因诊断和产前诊断将越来越普及，有助于降低SMA患儿的出生率。
同时，针对SMA的药物研发也在不断深入，未来将有更多有效的治疗药物问世，为SMA患者带来新的希望。
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南[J]. 中华神经科杂志, 2023, 56(5): 476-484. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221020-00782.
[2]Verhaart I, Robertson A, Wilson IJ, et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy-a literature review[J]. Orphanet J Rare Dis, 2017, 12(1):124. DOI: 10.1186/s13023-017-0671-8.
[3]北京医学会医学遗传学分会, 北京罕见病诊疗与保障学会. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J] .中华医学杂志, 2020, 100(40) : 3130-3140. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200803-02267.
[4]Kay DM, Stevens CF, Parker A, et al. Implementation of population‑based newborn screening reveals low incidence of spinal muscular atrophy[J]. Genet Med, 2020, 22(8): 1296-1302. DOI: 10.1038/s41436-020-0824-3.
[5]Chiriboga CA. Nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy. Expert Rev Neurother. 2017 Oct;17(10):955-962. doi: 10.1080/14737175.2017.1364159. Epub 2017 Sep 8. PMID: 28884620.
[6]Paik J. Risdiplam: A Review in Spinal Muscular Atrophy. CNS Drugs. 2022 Apr;36(4):401-410. doi: 10.1007/s40263-022-00910-8. Epub 2022 Mar 13. PMID: 35284988.
[7]Schwartz M, Likhite S, Meyer K. Onasemnogene abeparvovec-xioi: a gene replacement strategy for the treatment of infants diagnosed with spinal muscular atrophy. Drugs Today (Barc). 2021 Jun;57(6):387-399. doi: 10.1358/dot.2021.57.6.3264117. PMID: 34151905.
[8]中华医学会儿科学分会康复学组,中国康复医学会物理治疗专委会. 脊髓性肌萎缩症康复管理专家共识[J]. 中华儿科杂志,2022,60(09)：883-887.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220315-00201
[9]中国医师协会儿科医师分会, 中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组. 脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识(2022版) [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(6) : 401-411. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220124-00092.