Nat Metab | 华科大陈莉莉团队多组学揭示：早上运动更易长高！
Nat Metab | 华科大陈莉莉团队多组学揭示：早上运动更易长高！
运动时间对骨骼生长具有显著影响，研究表明在早上运动能更有效地促进骨骼生长。华中科技大学同济医学院附属协和医院陈莉莉教授团队在Nature Metabolism期刊上发表的最新研究，通过小鼠实验揭示了运动时机对骨骼生长的具体影响机制。
体育训练已被证明可以改善骨量，但一天中哪个时间段进行锻炼才能达到最佳骨生长仍然未知。
2024年5月28日，华中科技大学同济医学院附属协和医院陈莉莉教授团队在Nature Metabolism 期刊上发表了题为“Time of exercise differentially impacts bone growth in mice”的研究成果。该研究指出，运动时间对骨骼生长具有显著影响，小鼠在活跃期早期（相当于人类早晨）运动，相比其他时间段能够最大程度增加骨骼长度和质量。代谢组学联合转录组学分析发现，活跃期早期的运动可上调骨生长相关基因的表达，并诱导与骨代谢相关的昼夜节律。
研究背景
许多人渴望更高的身高，儿童和青少年时期是骨骼发育的关键阶段，影响成年后的身高和骨骼健康。确保儿童充分发挥其遗传生长潜力是主要目标，多种因素如营养和运动影响骨骼生长。研究表明，运动增强骨骼质量和强度，且运动时机可能影响其效果。例如，下午运动对糖尿病患者血糖控制更有效，而晨练对减肥有益。然而，运动时机对骨骼生长的影响尚未充分研究。骨骼生长通过软骨细胞活动实现，运动调节细胞代谢和能量需求，这些过程受昼夜节律控制。研究运动时机对骨骼生长的影响有助于优化生长潜力。
研究内容
1. ZT13时段的运动可以显著促进骨骼生长
为了确定运动是否在一天中的特定时间对骨骼生长有影响，研究人员将雄性小鼠随机分配到七个组。这些组分别在休息阶段（zeitgeber time (ZT) 1、ZT5或ZT9）或活跃阶段（ZT13、ZT17或ZT21）进行30分钟的固定跑步机运动，另设一个久坐对照组（Sed）。
研究发现，在活跃早期阶段（ZT13）进行运动的小鼠，其骨骼生长显著优于其他时段运动的小鼠。具体表现为股骨长度增加5%，骨体积/组织体积增加26%，小梁厚度增加54%。此外，这些效果在雌性小鼠中也得到了验证。总的来说，活跃早期阶段进行运动比其他时间进行运动更有利于骨骼生长。
2. ZT13时段的运动提升了骨骼生长基因
研究者对在ZT1、ZT13、ZT17或ZT21时进行锻炼的小鼠的软骨成骨组织进行了转录差异的比较分析。结果表明，锻炼时间对小鼠骨骼生长基因的表达有显著影响，特别是在活跃期早期（ZT13）进行的锻炼效果最为显著。在ZT13锻炼后，约10%的基因表达显著增加或减少，而在其他时间段（ZT1、ZT17和ZT21）锻炼的影响相对较小。活跃期早期锻炼激活了与骨骼生长、基质合成和能量代谢相关的基因和通路，尤其是AMPK通路。这些结果表明，选择在活跃期早期进行锻炼有助于促进骨骼生长相关基因的表达和骨骼健康。
3. ZT13时的锻炼与骨代谢节律协调一致
为了阐明为何在活跃期早期锻炼能最有效地增强骨骼生长相关基因的转录表达，研究者在小鼠进行最后一次1小时的急性锻炼或假锻炼后的0、6、12、18、24、30、36、42和48小时进行了安乐死。研究结果表明，从静止小鼠（Sed）中分离出的软骨成骨组织中大约有1600个基因（占总数的6.7%）表现出节律性表达。ZT13时的锻炼显著增加了基因的节律性表达，并维持了昼夜节律的稳态，而在其他时间点（如ZT1、ZT5、ZT17和ZT21）的锻炼则改变了基因的表达模式。ZT13时的锻炼还促进了与骨发育和代谢过程相关的基因持续振荡，显示出对骨骼生长的协同促进作用。
4. 在ZT13时的锻炼增强了OXPHOS与骨骼生长之间的关联
研究者比较了在活跃期早期（ZT13）锻炼后特异性上调的转录本与在休息期早期（ZT1）锻炼后特异性上调的转录本。通过对上调基因进行KEGG通路注释发现，在ZT13锻炼后，与氧化磷酸化（OXPHOS）信号通路相关的基因显著上调，而糖酵解通路的基因在ZT13和ZT1时均表现出富集。具体来说，ZT13时锻炼激活了多种OXPHOS相关基因，而ZT1时锻炼则主要上调了糖酵解相关基因。拓扑分析显示，在ZT13时锻炼后，OXPHOS相关基因与骨骼发育相关基因之间存在显著关联，而ZT1时锻炼则主要影响糖酵解相关基因。
5. ZT13时的锻炼显著激活了OXPHOS
使用PET扫描仪发现，锻炼增加了小鼠软骨成骨组织中的葡萄糖摄取，但ZT13时的锻炼特别增加了ATP产量和NAD+/NADH比率。能量靶向代谢组学分析显示，ZT13锻炼后TCA循环和OXPHOS相关代谢物（如α-酮戊二酸和l-苹果酸）显著增加，而ZT1锻炼后糖酵解代谢物（如β-d-果糖-6-磷酸和乳酸）显著上升。ZT13锻炼后，TCA循环和电子传递链相关基因显著上调，而ZT1锻炼后糖酵解基因上调。总体而言，ZT13时锻炼促进了更强的TCA循环、OXPHOS和更高的ATP产量，说明在活跃期早期锻炼对骨骼生长具有更强的促进作用。
6. ZT13时的锻炼通过OXPHOS刺激骨骼生长
为了进一步明确OXPHOS在早期活跃阶段锻炼后促进骨骼生长中的作用，研究者在小鼠锻炼前进行了OXPHOS抑制剂寡霉素A的骨髓内或腹腔内注射。研究发现，在锻炼前注射OXPHOS抑制剂寡霉素A会显著降低锻炼对骨骼长度和质量的增强效果，尤其在早期活跃阶段。寡霉素A处理的小鼠显示出生长板软骨高度和软骨细胞数量的显著减少，以及软骨细胞增殖能力的下降。此外，早期活跃阶段注射寡霉素A对锻炼引起的ATP和NAD+生成的抑制作用更强，并显著减弱了锻炼引起的软骨内成骨。结果表明，OXPHOS在高强度活动期间，特别是早期活跃阶段，对于ATP生成和骨形成的增强至关重要。
7. ZT13时激活OXPHOS可增强骨骼生长
研究人员通过给小鼠施用OXPHOS激活剂AICAR，发现其显著促进了骨骼的生长，包括骨骼长度和质量的增加，软骨细胞增殖和基质合成的增强。这表明，药理学激活OXPHOS在早期活跃阶段可能是促进骨骼生长的有效策略。
8. 锻炼时间对骨骼生长影响的全景图
活跃阶段的锻炼通过激活OXPHOS、WNT和AMPK信号通路促进细胞增殖和基质合成，而休息阶段的锻炼则主要增强糖酵解。关键代谢酶和代谢激酶根据细胞的能量状态调节这些过程，从而促进骨骼生长。
研究结论
综上，本研究通过对小鼠进行不同时间段的运动实验，发现运动时机对骨骼生长具有显著影响。与其他时间段相比，小鼠在早活跃期（ZT13，类似于人类的早晨）运动后骨骼长度和质量的增长更为显著。
研究团队确定了两种关键机制：①骨骼生长基因和昼夜节律的上调:早活跃期运动激活与骨骼发育相关的基因，并使其与体内骨骼代谢的自然节律保持一致。②增强氧化磷酸化(OXPHOS): 早活跃期运动促进OXPHOS，这是一种增加能量产生的细胞过程。此外，直接激活OXPHOS 导致骨骼长度和质量增加。
这些发现表明，将运动集中在早活跃期（类似于人类的早晨）可能是促进骨骼健康的一种有价值的策略，并有可能为未来的骨骼相关疗法带来希望。
本文原文来自Nature Metabolism