一种广谱冠状病毒中和抗体VIR-7229

一种广谱冠状病毒中和抗体VIR-7229

沙贝冠状病毒（Sarbecovirus）是一类能够引起严重呼吸道疾病的病毒，包括SARS-CoV和SARS-CoV-2等。随着新冠病毒的不断变异，临床授权的单克隆抗体药物面临着失效的风险。近日，犹他大学医学院、华盛顿大学与Vir Biotechnology联合研究团队在权威期刊《Cell》上发表了一项重要研究成果，报道了一种能够广谱中和沙贝冠状病毒的单克隆中和抗体VIR-7229。

VIR-7229抗体的开发过程

研究人员从接种了2-3剂原始新冠毒株疫苗并且感染了奥密克戎毒株的康复患者的PBMC中分离得到记忆B细胞，通过单B技术，得到一个具有广谱中和活性的单克隆抗体S2V29。在S2V29序列基础上，结合酵母展示技术和AI机器学习，筛选出与S2V29有两个点突变(V50Y和N57D)的高亲和力广谱中和抗体，VIR-7229。VIR-7229结合SARS-CoV的RBD的亲和力比S2V29高两个数量级，对28种SARS-CoV-2突变株假病毒的平均中和活性达到ng/ml级别。

VIR-7229体外验证结果

研究人员构建了一个表达所有沙贝冠状病毒RBD区的酵母展示文库，发现VIR-7229能结合所有结合ACE2的RBD，同时也能结合所有沙贝冠状病毒clade 2不结合ACE2的RBD。SPR结果显示VIR-7229 Fab结合各个毒株RBD的亲和力的中位数为0.29 nM。

图1. VIR-7229具有广泛的中和活性

动物实验结果

研究表明，VIR-7229在叙利亚仓鼠感染模型中显示出有效的预防效果。攻毒前1天给药后，VIR-7229以剂量依赖方式降低了肺部病毒RNA和传染性病毒滴度，最高剂量使病毒滴度降至检测限以下。此外，VIR-7229有效保护了XBB.1.5攻毒的动物避免体重下降，且JN.1感染未导致明显体重下降。总体而言，VIR-7229具有广泛的沙贝冠状病毒交叉反应性和强效中和活性，预防效果显著。

图2. VIR-7229动物实验结果

VIR-7229中和活性的结构基础

研究人员解析了VIR-7229 Fab/BA.2.86 Spike三聚体复合物结构。VIR-7229主要通过CDR区的极性氨基酸与RBD区域相互作用，结合的表位包含25个氨基酸，这25个氨基酸中13个参与ACE2结合，这是VIR-7229具有良好的中和(竞争)活性的主要原因。令人震惊的是，VIR-7229的结合导致RBD的473-489区发生结构变化，与野生型相比偏移了5.5Å。

图3. VIR-7229结合RBD的结构基础

病毒免疫逃逸研究

研究人员使用深度突变扫描(deep mutational scanning, DMS)技术研究RBD突变对VIR-7229结合的影响。结果表明，VIR-7229具有非常高的逃逸门槛，表现为极窄的DMS谱、难以选择逃逸突变，以及导致完全逃逸的突变所带来的适应性缺陷，这些突变在流行的SARS-CoV-2分离株中极为罕见。这样的高逃逸门槛，再加上极高的广谱和中和效力，使VIR-7229成为一种有前景的单克隆抗体，预计在SARS-CoV-2演变中仍将保持活性。

本研究的局限性

VIR-7229的局限性包括在缺乏当前流行毒株逃逸分析实验，可能影响对其抗性特征的全面理解。此外，研究期间SARS-CoV-2的传播非常低，这可能导致对新变种及其影响的预判不足。虽然VIR-7229展现出广谱性和中和能力，但未来可能出现的新变种及其逃逸机制仍然不明确，从而限制了对其在实际应用中的全面评估。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01084-5