与糖尿病搏斗过千年，胰岛素的出现是怎么一步步“力挽狂澜”？
与糖尿病搏斗过千年，胰岛素的出现是怎么一步步“力挽狂澜”？
糖尿病是人类历史上最古老的疾病之一，早在公元前就有相关记载。在胰岛素被发现之前，糖尿病几乎是一种致命的疾病。1921年，加拿大医生班廷成功分离出胰岛素，这一发现彻底改变了糖尿病的治疗方式。从那时起，胰岛素经历了从动物胰岛素到人胰岛素，再到智能胰岛素的演变，为数以亿计的糖尿病患者带来了希望。
胰岛素的古书记载
早在1500年前的古埃及，就已经有了糖尿病的记录，古医典籍上称这是一种多饮多尿的疾病。在我国的《黄帝内经》中则称之为消渴病，据记载：肥者，令人内热；甘者，令人中满；故其气上溢，转为消渴。
事实上，人类发展的历史也是不断与疾病搏斗的悠久历史。百年前在没有发现胰岛素之前，患上糖尿病无异于在等待死神的降临，患者会逐渐出现消瘦、尿糖、干渴、烂足、失明等一系列症状，出现酮症酸中毒也无法及时纠正，死亡率为100%，因此在浩瀚的历史长廊里，出现了一批又一批积极寻找解救糖尿病药物的科学家们。
1776年，英国医生Mathew Dobson通过测量发现糖尿病患者尿液中葡萄糖浓度增加。而早在公元前335-280年，希腊解剖学家Herophilus就发现了胰腺组织。
1889年，Minlowski和Von Mering发现胰腺中存在某种物质参与了调节碳水化合物的代谢过程，也是我们今天所说的胰岛素。
1921年，加拿大医生Banting 和Best成功从狗的胰腺中分离得到胰岛素并证明其有降血糖作用，因此班廷被称之为“胰岛素之父”。
胰岛素从1921年首次被成功分离提取到如今已经走过百年历史，1921年是人类历史上具有里程碑意义的1年，是人类有效治疗糖尿病的起点。
胰岛素的名人故事
1921年，班廷和其助手将狗的胰腺摘除，随之狗出现高血糖症状，班廷认为摘除胰腺会导致血糖升高，那么胰腺中可能存在某种物质可以降低血糖。
紧接着他们将胰腺提取物注射回摘除胰腺的狗却发现没有得到所希望的降血糖的效果，就在试验陷入困境之时，班廷又提出是不是胰腺组织还能分泌降解胰岛素的物质因而导致胰岛素提取物失活，因此在多伦多大学Mscleod的支持下，班廷继续研究，他将胰管缝合避免胰蛋白酶细胞破坏，从胰岛细胞中提取有活性的胰岛素。
1922年，纯化的胰岛素注射给了一个14岁的糖尿病患者，他最终活到了26岁，因此胰岛素被证明是可有效治疗糖尿病的，在胰岛素被发现的两年后，Banting和Macleod获得了诺贝尔生理学或医学奖。
胰岛素的发展史
胰岛素被发现后，大量的糖尿病患者需要胰岛素来挽救生命，各个医药公司也开始开足马力生产胰岛素类制剂来满足患者的需求。
1923年，首款动物胰岛素上市，但早期胰岛素作用时间短，需要一日多次注射，给患者带来了不便和痛苦。
1936年，长效胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素诞生，它能显著延长胰岛素的作用时间，这样人们将短效胰岛素和长效胰岛素合用更好的控制一整天的血糖水平。但动物胰岛素免疫原性高、过敏反应严重，还可能出现注射部位脂肪萎缩等不良反应。
1982年，基因重组技术出现开启了胰岛素发展的第二个时代，首款重组人胰岛素上市，人胰岛素和动物胰岛素相比其氨基酸排列顺序和生物活性与人体自身分泌的胰岛素完全相同。
1985年笔试胰岛素注射器上市将胰岛素药物和注射器装置二合一，患者携带方便，注射迅速准确，剂量精准。
但是第二代胰岛素不能完全模拟人类胰岛素分泌的特点，因此在1996年，首款速效人胰岛素类似物上市，第三代胰岛素的出现可更加精细有效模拟人体胰岛素的分泌，在人就餐后快速释放胰岛素来降低餐后血糖，达峰时间更快，药效时间短，降低餐后低血糖发生风险。
解决了餐后血糖，日常血糖的平稳要靠长效胰岛素，2000年长效胰岛素类似物上市，经过结构修饰，药物释放更接近基础胰岛素分泌的特点，且不易发生夜间低血糖。
随后的特胰岛素可用于孕妇、德谷胰岛素将作用持续时间延长到42个小时。2019年在中国被批准上市的得谷门冬双胰岛素作为首个可溶性双胰岛素类制剂，兼顾基础血糖和餐后血糖的控制实现了优势互补。
胰岛素的未来
预防大于治疗，如果当糖尿病处于早期阶段人类就可以采取有效措施预防糖尿病继续进展，那么糖尿病的发展就会被阻断或是延缓，科学人员发现CD31抗体可延缓糖尿病32.5个月，这为疾病早期干预提供了重要线索，未来需要找到更多生物标记物或是靶点。
在治疗方面截止到目前全世界已经开发出了许多胰岛素制剂，但是未来还是有许多路要走，例如命运多舛的口服胰岛素、每周一次甚至每月一次的长效胰岛素，能智能感应人体血糖浓度智能释放胰岛素的全闭环系统、植入式装置、双激素系统等，这样才能真正意义地实现人工智能胰岛。
众所周知，细胞治疗是未来治疗的方向，尽管目前通过干细胞诱导分化产生完全替代胰岛β细胞的技术还未能完全实现，但未来细胞移植和材料包埋技术的发展有望实现糖尿病的彻底治愈，只要人类不断探索钻研，治愈糖尿病未来可期。
参考文献：
1.周洁,刘琦黎.胰岛素进化史[J].新民周刊,2021(19):16-17.
2.肖新华.胰岛素的过去、现在和未来——纪念胰岛素发现100周年[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(06):1-3.
部分图源自网络
作者 / 洛阳市东方人民医院副主任药师 曹珊珊
编辑 / 广东省药监局事务中心 潘烁
审稿 /上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任 上海市执业药师协会副会长 石浩强、广东药科大学教授 邹宇华、广东药科大学教授 刘基柱