2024 ESMO｜张频教授：科学管理恶心呕吐，确保T-DXd治疗最大化获益
2024 ESMO｜张频教授：科学管理恶心呕吐，确保T-DXd治疗最大化获益
ERICA研究证实以奥氮平为基础的三联疗法可有效预防T-DXd引起的延迟性和持续性恶心呕吐。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于9月13日至9月17日在西班牙巴塞罗那盛大召开，大会期间公布了众多重磅的前沿研究成果。在乳腺癌治疗领域，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新一代HER2靶向ADC药物引领着乳腺癌前沿进展，越来越多的患者受益于其卓越的疗效，但伴随而来的不良反应，也引发了业内的关注。恶心/呕吐是ADC药物常见的消化道不良反应，如何更加科学规范地管理恶心/呕吐，充分发挥T-DXd疗效实现获益最大化是当下临床亟需解决的问题。本次大会公布的ERICA研究入选优选口头报告环节（摘要号：1816O），旨在评估在转移性乳腺癌患者中以奥氮平为基础的三联止吐疗法在预防T-DXd引起的延迟性和持续性恶心呕吐中的应用[1]。值此之际，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院张频教授深入解读该研究，并围绕T-DXd治疗相关恶心/呕吐的预防及管理发表观点。本文将相关内容整理如下，以飨读者。
ERICA研究解读
摘要号：1816O 讲者：Hitomi Sakai （Shinagawa-ku, Japan） 演讲时间：2024年9月14日15:35-15:45（当地时间）
研究背景
恶心/呕吐是T-DXd治疗相关的常见不良反应。NCCN指南将T-DXd归类为高致吐风险药物，并建议采用预防性止吐方案，以减少可能出现的恶心和呕吐[2]。本研究评估了奥氮平在预防首次接受T-DXd治疗的患者出现恶心/呕吐的有效性。
研究方法
ERICA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究。研究纳入计划接受T-DXd治疗的HER2阳性或HER2低表达的转移性乳腺癌患者，1:1随机分配至奥氮平5mg或安慰剂，每日一次，连续6天，与5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3RA）和地塞米松（DEX：第1天静脉注射6.6mg或口服8mg）联合使用。观察期从首次T-DXd给药开始，持续504小时。研究的主要终点是延迟期（T-DXd给药后24-120小时）的完全缓解率（CR率；无呕吐事件且无需使用解救药物），比较的显著性水平设定为0.2（单侧）。次要终点包括急性期（0-24小时）和持续期（120-504小时）的CR率；CC率（在急性期、延迟期和持续期无呕吐事件、无需使用解救药物且无/中度恶心发生率）；TC率（在急性期、延迟期和持续期无呕吐事件、无需使用解救药物且无恶心发生率）；急性期、延迟期和持续期的无恶心率；以及通过患者报告的不良事件评价标准（PRO-CTCAE）报告的症状和不良事件。
ERICA研究设计
研究结果
2021年11月至2023年9月，共入组日本43个研究中心的168名患者，其中162名患者（80名接受奥氮平治疗，82名接受安慰剂治疗）纳入符合方案集进行分析，两组在基线人口统计学和临床特征上保持平衡。研究达到了其主要终点，奥氮平组在延迟期的CR率显著高于安慰剂组（70.0% vs 56.1%，p=0.047；差异：13.9%，60%CI 6.9–20.7）。
在所有终点，奥氮平组在延迟期和持续期的疗效均优于安慰剂组。奥氮平组的无恶心率显著高于安慰剂组（延迟期：57.5% vs 37.8%，p=0.009；差异：19.7%，95%CI 3.1–34.6；持续期：51.4% vs 31.9%，p=0.014；差异：19.4%，95%CI 2.9–35.1）。
在整个21天观察期内，奥氮平组观察到更高的CR率和无恶心率。
奥氮平组中，首次恶心发作的中位时间较安慰剂组更晚（6.5天 vs 3.0天）；恶心天数更少（4.0天 vs 8.0天，p=0.033）；且使用解救药物的患者百分比更低（38.8% vs 56.6%）。
接受奥氮平治疗的患者食欲减退的发生率低于接受安慰剂的患者（任何等级：60.0% vs 80.7%，p=0.006），对日常活动的干扰较少。在奥氮平组中观察到高血糖和嗜睡，大多数为低等级。
研究结论
奥氮平5mg连续使用6天与5-HT3RA和DEX联合使用，可能是减少接受T-DXd治疗患者延迟和持续性恶心/呕吐的有效选择。
专家点评
T-DXd治疗相关恶心呕吐多为1-2级，≥3级事件少，通过预防性三联止吐可以有效控制
在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组分别有77.7%和51.8%的患者发生任何级别的恶心和呕吐，但**≥3级事件发生率较低，分别为7.0%和1.6%[3]；延长中位随访时间至41个月时，恶心和呕吐发生率与既往公布数据一致，未出现新的安全信号[4]。同样，在DESTINY-Breast04研究中，T-DXd组分别有73%和34%的患者发生任何级别的恶心和呕吐，≥3级恶心和呕吐发生率较低，分别为5%和1%[5]**；延长中位随访时间至32个月时，安全性结果与首次分析结果一致[6]。大多数T-DXd治疗相关恶心和呕吐为1-2级并可通过预防性止吐治疗及对症治疗得到良好控制。
此外，对于消化道反应是否有累积毒性，今年ASCO年会中也有报道，一项汇总分析评估了临床研究中T-DXd治疗患者的恶心呕吐特征，结果表明大多数恶心呕吐事件发生在治疗的前3周，多数发生恶心呕吐的患者报告严重程度为1-2级，且恶心呕吐不良事件导致剂量调整（剂量减少、中断用药或停药）比例较低，并可通过预防性止吐治疗及对症治疗得到良好的控制[7]。
T-DXd治疗患者的恶心和呕吐特征
规范预防和管理恶心、呕吐等不良反应，是保证T-DXd疗效和患者生活质量的重要措施
按照说明书、指南规范或专家共识推荐的治疗剂量和疗程应用，可以保障患者获益最大化，而规范管理恶心呕吐对于确保患者在接受T-DXd治疗时的疗效和安全性至关重要。二联或三联预防性用药是减少恶心和呕吐的重要措施，T-DXd说明书中指出：本品具有致吐性，包括迟发性恶心和/或呕吐。在每次使用本品前，患者应预先使用两种或三种药物组合（例如，DEX与5-HT3RA和/或神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐[8]。
《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》推荐T-DXd使用前和使用后的2-4天应预防性使用止吐药。一般人群采用DEX联合5-HT3RA的二联预防方案，呕吐高危人群（包含患者自身因素：女性、年龄＜50岁、恶心呕吐史、饮酒史、妊娠呕吐史、焦虑史、晕动史等；某些特殊病史：肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质失衡、高血糖、尿毒症、腹腔积液、胰腺炎、肿瘤或化疗引起的胃轻瘫、伴随用药、心理因素；体弱患者）采用DEX联合5-HT3RA和NK1受体拮抗剂的三联预防方案[9]。
《T-DXd相关不良事件监测与管理临床指导：亚太地区多学科专家小组的建议》对恶心和呕吐的管理也与之类似，在治疗前评估患者恶心及呕吐的风险，针对不同风险等级推荐相应的治疗策略：低风险患者使用5-HT3RA+DEX，而高风险患者使用5-HT3RA+DEX+NK1受体拮抗剂。若无法控制，建议低风险患者增加NK-1受体拮抗剂，高风险患者增加奥氮平。每次随访时应评估恶心控制情况，并根据需要调整药物，如延迟性恶心时增加奥氮平，控制良好时考虑逐步减少DEX[10]。
亚太地区多学科小组针对T-DXd治疗相关恶心与呕吐的管理建议
由于T-DXd可能导致周期内延迟性恶心和/或呕吐，而低剂量奥氮平（5-10mg）可控制延迟性恶心和呕吐，因此NCCN指南中推荐奥氮平+NK-1受体拮抗剂+5-HT3RA+DEX的联合方案（首选），其他推荐方案还包括奥氮平+帕洛诺司琼+DEX以及NK1受体拮抗剂+5-HT3RA+DEX[2]。
2023年第2版NCCN指南推荐的预防性用药联合方案
根据恶心/呕吐严重程度CTCAE分级，若恶心/呕吐≥3级需暂停T-DXd给药，待缓解至2级以下，再行给药。如症状在7天内发生缓解，则维持原剂量；如症状在>7天后发生缓解，则降低一级给药剂量[11]。
恶心/呕吐CTCAE分级及T-DXd剂量调整方案
总结
新一代HER2靶向ADC药物T-DXd在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌治疗中显示出卓越疗效，但伴随的恶心和呕吐等不良反应需科学管理以保障患者治疗体验。在T-DXd的应用过程中，最大程度提高治疗疗效的同时尽可能减少不良反应是实现患者最大化获益的关键之一。指南和共识均推荐根据患者风险等级采取个性化预防止吐方案，以提高患者耐受性，确保治疗效果。而ERICA研究显示，以奥氮平为基础的三联止吐疗法能显著提高患者CR率，减少恶心天数并改善食欲减退，为临床提供了新的治疗选择。相信通过规范预处理和患者管理策略，T-DXd治疗相关的消化道不良反应可得到有效控制，从而延长药物治疗持续时间确保患者获益最大化。
参考文献：
[1]Sakai H, Tsurutani J, Ozaki Y, et al. A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study of olanzapine-based triplet antiemetic therapy for prevention of delayed and persistent nausea and vomiting induced by trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic breast cancer: ERICA study （WJOG14320B）. 2024 ESMO. 1816O.
[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 2.2023 — May 24, 2023.
[3]Hurvitz SA, Chung WP, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.
[4]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
[5]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9–20.
[6]Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.
[7]Park HY, Cortes J, Modi S, et al. Pooled analysis on characteristics of nausea and vomiting in patients receiving trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in clinical studies. 2024 ASCO. Poster 247.
[8]注射用德曲妥珠单抗说明书
[9]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）.中华肿瘤杂志,2024,46(4):304-318.
[10]Chiu JWY, Lee SC, Ho JC, et al. Clinical Guidance on the Monitoring and Management of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)-Related Adverse Events: Insights from an Asia-Pacific Multidisciplinary Panel. Drug Saf. 2023 Aug 8.
[11]Rugo HS, Bianchini G, Cortes J, et al. Optimizing treatment management of trastuzumab deruxtecan in clinical practice of breast cancer. ESMO Open. 2022 Aug;7(4):100553.