第三代EGFR抑制剂奥希替尼遇挑战，联合用药成热门，显著延长肺癌患者生存期
第三代EGFR抑制剂奥希替尼遇挑战，联合用药成热门，显著延长肺癌患者生存期
表皮生长因子受体（EGFR）属于酪氨酸蛋白激酶ERBB家族成员，在正常细胞普遍表达，但表达量不高，对细胞的生长、增殖、分化等具有重要作用。EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤，因此在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胰腺癌、鼻咽癌等。
EGFR具有酪氨酸激酶活性。与配体EGF或TNF-α等结合时，EGFR激酶结构域不对称的形成同源或异源二聚体。二聚化构象中，EGFR酪氨酸激酶结构域在ATP的存在下磷酸化，并触发细胞质调节域中特定酪氨酸的自动磷酸化，激活下游信号通路。
EGFR酪氨酸激酶活性受多种因素影响。正常情况下，EGFR蛋白以没有激酶活性的单体存在。在细胞增殖过程中，EGFR单体与配体结合，形成具有磷酸激酶活性的二聚体。此二聚体含有ATP结合位，能够与ATP结合，使二聚体发生自身磷酸化，进而促进细胞增殖、分化和迁移。当EGFR基因突变、基因拷贝数增加或蛋白过度表达时，EGFR单体不依赖配体而形成具有磷酸激酶活性的二聚体，造成肿瘤细胞的增殖和迁移。
EGFR激酶区有3个结合位点，分别是ATP结合位点、变构结合位点、失活位点。失活位点无法被小分子靶向。
EGFR抑制剂结合位点（源自文献：doi: 10.1007/s43440-020-00131-0）
基于以上机理开发出了EGFR小分子抑制剂（EGFR-TKIs）。其与ATP竞争结合，阻止酪氨酸激酶利用ATP进行磷酸化，进而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用，靶向消灭肿瘤细胞。目前已获批上市的EGFR-TKIs均为此类，即ATP竞争性抑制剂。目前有临床前报道的EGFR-TKIs还有变构抑制剂和双靶向抑制剂（同时结合ATP和变构位点）。
EGFR-TKIs耐药是一个持续存在的问题，迭代更新是为了解决上一代药物的耐药难题。以奥希替尼（Osimertinib）为代表的第三代TKIs成功解决了第一代和第二代的T790M突变耐药，但奥希替尼出现新的耐药。EFGR依赖性耐药包括C797S、G796D、G724S、L718Q突变、EGFR扩增等，非EFGR依赖性耐药包括旁路或下游信号通路激活（如MET、HER2、RET、PIK3CA、K-RAS等突变）。
奥希替尼治疗后的EGFR依赖性突变（源自文献：doi: 10.1038/s43018-021-00195-8）
第三代EGFR-TKI耐药机制复杂多样，涉及到一系列突变和信号通路改变，耐药后的治疗选择极具挑战。开发高亲和力的可逆性抑制剂或异位抑制剂是第四代EGFR-TKI研发的主要思路。然而新药研发速度远远不及耐药发生速度，且新药物的应用仍然无法避免新的耐药出现。因此联合用药可能是克服或延迟获得性耐药出现的有效策略。
克服第三代EGFR-TKI耐药，联合方案层出不穷，主要包括EGFR-TKIs联合化疗、放疗、抗血管生成药物、其他靶向药物、免疫抑制剂、新型免疫药物（如ADC）等。
奥希替尼联合治疗策略（源自文献：doi: 10.1186/s13045-022-01391-4）
里程碑！不用化疗，EGFR-TKI联合双抗疗法获批上市。
2024年8月20日，强生宣布第三代EGFR抑制剂Lazcluze（Lazertinib，兰泽替尼）与EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）联合方案获美国FDA批准，用于一线治疗局部晚期或转移性NSCLC成年患者。
Lazertinib是一种口服高选择性、脑渗透性的第三代EGFR抑制剂。Rybrevant是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，具有免疫细胞定向活性。联合方案是直接针对两种常见EGFR突变的多靶点方案。
批准基于III期MARIPOSA研究的积极结果。该研究头对头对比兰泽替尼+埃万妥单抗（laz+ami）联合方案与奥希替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，联合方案降低了30%的疾病进展或死亡风险，无进展生存期（PFS）为23.7个月vs 16.6个月。在次要终点，联合方案治疗患者中位缓解持续时间（DOR）延长了9个月（25.8个月vs 16.7个月）。同时数据显示，在24个月时联合方案组和奥希替尼组分别有75%和70%的患者存活，36个月时，相应存活率分别为61%和53%。
总之，EGFR抑制剂不断迭代更新，在治疗具有致癌基因依赖性的NSCLC中具有显著优势，但如何突破有限的适用范围、探索潜在的联合用药方案、克服耐药突变难题等等，是新一代抑制剂开发的挑战和机遇。期待未来有更多靶向其他突变的TKIs研发和上市，为更多患者提供有效的治疗方案。
参考文献
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