成人脑白质病变：先搞定3C
成人脑白质病变：先搞定3C
脑白质病变是神经科学领域的重要研究课题，其病因复杂多样，涉及遗传、血管等多种因素。本文将为您详细介绍脑白质病变的病因、病理机制、影像学表现以及几种特定类型的遗传性脑白质病，帮助您全面了解这一复杂的神经系统疾病。
脑白质是大脑内部神经纤维聚集的部位，由于该区域较细胞体聚集的大脑表层颜色浅，故称为之脑白质。其主要由神经纤维、神经胶质细胞和髓鞘所组成，体积约占全脑的一半。其主要功能为传递大脑皮质和皮质下灰质间的神经冲动。脑室周围白质和深部白质高信号的病因学不同，深部白质高信号通常认为是慢性的小血管缺血所导致；室周高信号通常认为是脱髓鞘、颗粒性室管膜炎、室管膜下神经胶质增生以及小血管缺血多种原因导致。其发生机制可能包括深穿支小动脉粥样硬化，管腔狭窄，慢性低灌注，长期慢性脑局部CBF下降，小血管自动调节功能障碍，BBB通透性增高，血浆蛋白成份渗漏进入血管壁和周围脑实质。
脑白质疏松症由加拿大神经病学家Hachinski 等于 1987 年首先提出， 是指脑室周围或皮质下区（半卵圆中心） 弥漫性斑点状或斑片状白质损害｡头颅 CT 表现为脑深部白质或脑室旁边界模糊的低密度灶，磁共振 （MR）T1 加权像上为等或偏低信号，T2 加权像及FLAIR上为高信号改变｡脑白质稀疏是由年龄增长和动脉硬化等导致的细胞之间出现缝隙的病变。脑白质疏松作为描述性影像学名词，起初是为了区分正常人群脑白质改变与宾斯旺格病（Binswanger disease） 的白质病变，是指那些无特殊病理改变和明确神经功能缺损的白质病变｡脑白质病变、白质高信号和白质疏松三者在定义上虽略有不同，但概念可以互换。近年来多项研究证明脑白质病变在阿尔茨海默病、血管性痴呆和帕金森病等认知障碍性疾病中发挥着重要作用。重度脑白质疏松已被发现与脑功能下降和痴呆症存在关联。
脑白质的病变在影像学上的经典表现为T2加权像或T2液体衰减反转恢复序列中的出现点状或斑片状的高信号影，被称为脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)。其病理变化主要包括神经纤维和少突胶质细胞的丢失和脱髓鞘改变等。长期以来WMH伴随衰老和心血管疾病通常被认为具有血管起源。国际共识指南强调了WMH的病理基础（伴有脑淀粉样血管病变、微出血、微梗死等）作为血管性认知障碍的机制。WMH预测认知能力会加速下降，患AD痴呆的风险会增加，有研究表明WMH的潜在病理学基础是AD的一个核心特征，常染色体显性遗传病AD的患者在临床症状开始的很久以前就出现了WMH的改变，且预测了突变携带者的脑脊液淀粉样蛋白水平。
核磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一有效观察和跟踪白质纤维束的无创方法，其原理是通过定量分析水分子在细胞物质中的分散情况，从而在细胞和分子水平上揭示大脑中白质纤维的微观变化。在正常白质中，较高的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和较低的平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)、径向扩散系数(radio diffusivity，RD)值被认为反映了完整、致密的轴突和较多的髓鞘形成。其中FA是反映不同组织间各向异性最敏感的指标，可以说明神经纤维组织的损伤状态。较传统的磁共振成像序列，DTI具有对微观结构和功能变化敏感、获得的信息更多、安全性高等优点，已逐渐广泛用于脑白质损害研究。
C1 伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ，CADASIL）
doi: 10.1016/S1474-4422(09)70127-9
CADASIL 是一种罕见的遗传性疾病，由编码跨膜受体蛋白的 NOTCH3 基因突变引起，颗粒状嗜铬物质围绕血管平滑肌细胞沉积是其病理特点，临床表现主要为伴有先兆的偏头痛､情感障碍､淡漠和认知功能损害，弥漫性白质病变伴多发脑腔隙梗死和点状出血为其常见影像学表现｡CADASIL 与脑白质疏松症均可有弥漫性的白质损害，但伴有先兆的偏头痛是其临床特点，且有区别于脑白质疏松症的特征性影像学表现， 确诊尚需神经病理和基因检测｡CADASIL 是导致青年人或中年人发生缺血性卒中的重要原因，平均首次发病年龄在25~30岁之间。CADASIL为罕见病，目前尚缺乏准确的患病率报道，既往研究显示其发病率为4.14/10万。
C2 伴皮层下梗死和白质脑病的常隐性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy/arteriosclorosis with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL）
doi: 10.1111/bpa.12181.
CARASIL为常隐性遗传小血管病，是由编码HtrA丝氨酸肽酶/蛋白酶1（HTRA1）的HTRA1基因突变所致。CARASIL比CADASIL更少见，至今仅约50例患者报告。主要临床表现包括早发性腔隙性卒中、早于 CADASIL的进行性认知缺陷、步态不稳、秃顶、以及20～40 岁出现腰背痛。病理学特征与 CADASIL 类似 ，但无嗜锇颗粒沉积。
C3 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（Cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy，CARASAL）
doi: 10.1212/WNL.0000000000003251.
CARASAL是近几年报道的一种疾病，临床表现为30-60岁时出现发作性头痛、步态异常，甚至脑卒中；临床上表现为顽固性高血压、缺血和出血性卒中以及晚期认知功能减退三联征。多数患者还有口眼干、肌肉痉挛等其他表现。MRI表现为类似散发性SVD的脑小血管病性病损，以脑白质和基底核、丘脑和脑干为主的多灶性信号改变；随病程延长，白质病损更为弥散。如同其他SVDs，影像表现的白质病损先于临床卒中发病，且与临床严重程度不成比例。基因检测提示 CTSA突变。
鉴别诊断
1.成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia,ALSP）
ALSP是一种以染色体5q32上集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor,CSF1R）为致病基因的罕见常染色体显性遗传病，是遗传性脑白质病的最多见亚型之一，1984年由Axelsson首次报道，自2013年被认定为独立的疾病实体。ALSP包括遗传性弥漫性脑白质病伴轴索球样变（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids,HDLS）和色素型正染性脑白质营养不良（pigmentary orthochromatic leukodystrophy,POLD），与其他成人脑白质病有重叠表现。该病临床罕见，多表现为认知障碍、行为或精神性格改变、运动障碍，并可伴癫、锥体束征、帕金森病样改变和步态障碍等。HDLS是一种罕见的常染色体显性遗传的进展性脑白质病变，近来认为HDLS是由于集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）基因突变所致。截至目前，国内仅有2例HDLS的相关临床报道，由于该病的临床表现多样，易与其他常见脑白质病变混淆。
2.法布里病(Fabry disease, FD)
FD的发病机制为X染色体长臂α-半乳糖苷酶A基因突变造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇在体内广泛蓄积而导致多器官损害，其中枢神经系统损害表现为早发缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA) 。一项对721例年龄18～55岁的隐源性缺血性卒中患者进行的调查研究显示，分别有4.9%(21/432)的男性和2.4%的女性(7/289)患者被诊断为FD，平均发病年龄分别为38.4岁和40.3岁，所致缺血性卒中多累及后循环，其中以椎基底动脉延长、扩张、迂曲等形态异常最为常见 。酶替代疗法应用于临床已十余年，Migalastat作为治疗FD的首个口服药物于2018年在美国获得批准上市。与酶替代疗法不同，它是α-半乳糖苷酶A的'分子伴侣'，通过增加体内酶活性而发挥作用。
综上所述，关于脑白质病变的深入探究主要依托于影像学技术的飞速进展，相关研究也逐渐完善了人类对于全脑结构的认识，极大的推动了医学及神经科学的发展。目前神经影像技术已广泛应用于多种神经疾病的基础研究中，近年来，随着越来越多有关CSVD的基因位点被发现，遗传因素在揭示白质病变发病机制方面起着关键作用，基因筛查也为白质病变的病因鉴别提供了更好的途径。
参考文献
丁蓓,张欢,黄娟,严福华,凌华威.遗传性弥漫性脑白质病变合并轴索球样变的磁共振特征附2例报告[J].临床放射学杂志,2020,39(01):220-223.
王玎玲,陈翼.阿尔茨海默病与脑血管病及白质病变相关性MRI研究进展[J].医学影像学杂志,2019,29(10):1802-1804.
Haffner C, Vinters HV. CADASIL, CARASIL, CARASAL: The linguistic subtleties of cerebral small vessel disease. Neurology. 2016 Oct 25;87(17):1752-1753. doi: 10.1212/WNL.0000000000003271.
张晓倩,刘泽宇,有慧,冯逢.成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP）的影像表现[J].国际医学放射学杂志,2022,45(02):215-219.
Tikka S, Baumann M, Siitonen M, Pasanen P, Pöyhönen M, Myllykangas L, Viitanen M, Fukutake T, Cognat E, Joutel A, Kalimo H. CADASIL and CARASIL. Brain Pathol. 2014 Sep;24(5):525-44. doi: 10.1111/bpa.12181.
Ibrahimi M , Nozaki H , Lee A , et al. A CARASIL Patient from Americas with Novel Mutation and Atypical Features: Case Presentation and Literature Review[J]. Cerebrovascular Diseases, 2017:135-140.
谢云帆,田毅.脑白质与全身麻醉对认知功能影响关系的研究进展[J].中国医学科学院学报,2023,45(03):479-483.
Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. Cadasil. Lancet Neurol. 2009 Jul;8(7):643-53. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70127-9.
刘道申，陈婧，刘之荣.脑白质疏松症及其发生机制的研究进展[J].中国临床神经科学，2018，（4）：466-470.
Cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy (CARASAL). Neurology. 2017 Jan 17;88(3):335. doi: 10.1212/WNL.0000000000003551. Erratum for: Neurology. 2016 Oct 25;87(17):1777-1786. doi: 10.1212/WNL.0000000000003251.