利妥昔单抗治疗膜性肾病的长期监测及疗效

利妥昔单抗治疗膜性肾病的长期监测及疗效

膜性肾病（MN）是一种常见的肾脏疾病，近年来利妥昔单抗逐渐用于膜性肾病的治疗中，取得了良好的疗效。本文详细介绍了利妥昔单抗治疗膜性肾病的长期监测指标和疗效，包括MN疾病复发现状及长期治疗目标、MN长期治疗主要监测指标的探讨以及利妥昔单抗在MN巩固治疗中的优势等内容。

MN疾病复发现状及长期治疗目标

肾小球肾炎仍是我国终末期肾脏病（ESRD）的主要病因，其中，MN仅次于IgAN，占PGN疾病构成的第二位，且MN患病率仍呈每年13%的态势增加[1,2]。约30%40%的MN患者在515年内进展为ESRD，尤其是持续性蛋白尿或肾功能不全的患者，发生威胁生命的血栓栓塞和心血管事件的风险也随之增加[3,4]。MN疾病进展风险见图1。

长期生存研究显示，进展为5期CKD的pMN患者，死亡风险显著增加，首次就诊后15年死亡和5期CKD累积发生率分别为14%和28%[5]。约1/3经免疫抑制剂治疗的MN患者会复发,且复发率随时间增加而递增，可能对远期预后有不良影响，整个队列第一次缓解后5、10和15年的累积复发率分别为19%、29%和40%[5]。

部分MN患者临床缓解后复发率攀升，这提示了IS治疗停用时免疫抑制可能未达充分水平。研究表明，PLA2R抗体未完全耗竭前中断IS治疗易致疾病早期复发，归因于自身抗体滴度反跳。多数MN患者停药后复发，转向治疗依赖，加剧肾毒性风险。复发预示着肾脏预后不良，具体表现为eGFR大幅下降及CKD-5风险剧增。复发还加速肾功能恶化，相较于未复发者，其肾功能在缓解后衰退更为迅速。此外，复发患者的蛋白尿控制更为棘手。因此，MN治疗策略应聚焦于实现持续缓解与减少复发。

MN长期治疗主要监测指标的探讨

MN缓解的指标分为免疫缓解和临床缓解。免疫缓解是治疗抗PLA2R抗体阳性pMN患者的最终目标。

KDIGO(2021)指南的定义如下[6]：

• 免疫缓解定义为大多数患者在开始治疗后3个月内出现反应，IFT呈阴性表示免疫缓解；如以ELISA检测，则应以抗PLA2R抗体阈值2RU/ml来定义完全免疫缓解。
• 临床缓解定义：①完全缓解：蛋白尿＜0.3g/24h[PCR＜300mg/g(＜30mg/mmol)]；②部分缓解：0.3g＜蛋白尿＜3.5g/24h或蛋白尿比初始值减少50%，且＜3.5g/24h。
• 缓解后复发定义为部分或完全缓解的患者蛋白尿增加至＞3.5g/d；建议采用血清白蛋白和PCR方法进行评估；对于部分缓解(血清白蛋白正常化)的患者，复发的定义应该是蛋白尿增加同时血清白蛋白水平降低。

在评估MN疾病活动时，蛋白尿和血清肌酐等传统指标存在局限性，因它们可能无法及时反映免疫学变化，且难以区分免疫活动与足细胞与基底膜的不可逆损伤[7]。MN的核心机制是B细胞耐受性受损导致的PLA2R抗体产生，因此，监测循环抗PLA2R抗体水平成为评估疾病活动的关键。此策略能迅速反映免疫学状态，指导个体化治疗，并预测复发。低抗体水平伴持续蛋白尿可能指示慢性损害，而无症状时抗体升高或预示复发[8]。

PLA2R抗原对于MN的诊断具有高度特异性,是MN诊断、预后和治疗的有效标志物[9]。研究显示，治疗后3个月测定的PLA2R抗体转阴可以预测MN的缓解[10]。

PLA2R抗体与蛋白尿严重程度、自发缓解和肾功能进展密切相关。一项研究在42例活检确诊的IMN患者连续随访期间进行了149次抗PLA2R抗体检测，结果显示，随着时间推移，与抗体阴性状态相比，PLA2R抗体阳性状态与蛋白尿增加和血清白蛋白降低呈显著线性相关；随着时间推移，抗PLA2R抗体阴性后，蛋白尿减半的概率显著增加了6.5倍(95%CI:2.1-19.8，P=0.001)；PLA2R抗体水平与随访期间的临床状态之间具有高度显著相关性(P<0.001)[11]（图2）。

MN病情缓解更早体现于抗PLA2R抗体的变化。pMN是一种慢性疾病，以交替缓解(自发或由免疫抑制治疗诱导)和复发的形式进行。抗PLA2R/THSD7A自身抗体的发现是诊断和治疗的一大进步，因为抗体滴度与疾病活动性和药物治疗效果密切相关，抗PLA2R抗体监测有助优化IS用药时机和时长，减少过度/不足治疗相关副作用。血清学检测的优点是，自身抗体水平的变化先于生化参数的任何变化，特别是蛋白尿程度的变化。抗PLA2R抗体滴度的降低，提示免疫缓解，并超过临床缓解几周或几个月[12]（图3）。

循环中PLA2R抗体的升高或再次出现强烈预测疾病复发。一项研究连续监测接受利妥昔单抗（RTX）治疗的pMN和长期肾病综合征(NS)患者的24h蛋白尿和抗体滴度，并进行基因分析。结果显示，循环中抗PLA2R抗体的再次出现预测疾病复发(HR=6.54；95%CI:1.57-27.40；P=0.01)；抗体增加和/或重新出现或仅在初始耗竭后重新出现强烈且独立预测疾病复发；在疾病复发之前，抗体增加或重新出现的中位时间为2.69个月[13]（图4）。

MN治疗进入后P抗体时代，从单纯的临床缓解逐渐转向临床+免疫缓解的综合评估。在过去的十几年，对于MN的分子致病机制的研究进展为临床医生提供了敏感且特异的生物标志物(如血清中抗PLA2R抗体[特异性接近100%，敏感性70~80%]和免疫沉积物中的PLA2R抗原)，为个体化药物治疗打开了大门[14]（图5）。

基于血清PLA2R抗体监测，RTX巩固治疗可显著提高pMN患者临床缓解率。RTX现已成为MN患者的一线免疫抑制治疗选择，安全性和有效性业已得到证明。多项研究显示：60~80%的MN患者可获得缓解；在没有免疫缓解的情况下，在治疗开始后3个月和/或6个月重复注射RTX，12个月的临床缓解率提高到91%(KDIGO 2021指南推荐在3/6个月时监测抗PLA2R1抗体，对于抗体持续存在或升高者再次给予RTX)[15]。

利妥昔单抗在MN巩固治疗优势

KDIGO(2021)肾小球疾病临床管理实践指南关于抗PLA2R抗体检测在已知抗PLA2R相关MN患者中的应用的推荐提出：

• 抗PLA2R抗体应每3-6个月测量一次，在基线时抗PLA2R抗体水平较高的患者中，间隔要更短；抗PLA2R抗体的消失先于临床缓解，应避免额外治疗[16]（图6）。

• 开始IS治疗6个月后监测PLA2R抗体，可能有助于评估MN患者的治疗反应，并可用于指导治疗调整（图7）。

• 缓解后复发的免疫监测具有特别重要的临床价值，有助明确复发原因及尽早干预（图8）。如果在“临床缓解期”抗PLA2R抗体仍为阳性，则为耐药疾病的证据。因此，在抗PLA2R抗体阳性的患者中，建议在缓解和复发时评估抗PLA2R抗体。

• RTX给药方案的推荐：四剂或两剂。初始用药：RTX1g，静脉注射，2周内2次或RTX375mg/m2，每隔一周，1-4次。复发后的用药同初始用药方案。

RTX在MN中应用的专家共识[16]中，RTX巩固治疗方案及PLA2R监测频率见下图。监测抗PLA2R抗体变化有助于动态掌握患者肾脏免疫炎症活动情况、评估疗效，指导RTX临床用药。在治疗MN初期，每1~2个月检测1次抗PLA2R抗体，有助于缩短疗程及更好地预测疾病的缓解和复发。

一项研究考察基于PLA2R为指标的RTX巩固治疗方案在MN患者中的疗效[17]。入组起始RTX治疗3或6个月后未达到免疫缓解（定义为ELISA和间接IFT结果阴性) 的患者进行再治疗，PLA2R驱动的RTX治疗方案：1g，第1天和第15天；或 375mg/m2，第1天和第8天。共纳入34例患者。治疗开始后12个月，91%的患者达到免疫学缓解（IR），91%达到临床缓解 (CR: 41%, PR: 50%），无额外不良反应。研究结果提示，血清PLA2R抗体阳性患者的巩固治疗 (早期再治疗) 可提高RTX诱导的免疫和临床缓解率，且该个体化方案避免了对高应答患者的过度治疗。鉴于RTX方案的无害性，在MN复发的情况下，可以更频繁、放心地重复使用。

小 结

经免疫抑制剂治疗的MN患者约1/3会复发，复发导致ESRD、死亡等严重的不良预后，防治复发是MN长期治疗目标。抗PLA2R抗体的持续或再次出现与复发疾病密切相关，免疫缓解是治疗PLA2R抗体阳性pMN患者的最终目标。基于血清抗PLA2R抗体为标志物的监测比单纯蛋白尿更早、更及时监测疾病状态，有助精准开展MN巩固治疗，有效预防复发。KDIGO 2021指南推荐，开始免疫抑制剂治疗6个月内，抗PLA2R抗体＞2RU/ml需启动巩固治疗，更好预防复发；基于PLA2R为指标的RTX巩固治疗方案可帮助91%的患者达到临床缓解，RTX巩固治疗可达长效、高缓解率，且安全性更佳。

参考文献：

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