复旦大学团队绘制小细胞肺癌空间单细胞图谱，揭示肿瘤异质性和免疫互作规律

复旦大学团队绘制小细胞肺癌空间单细胞图谱，揭示肿瘤异质性和免疫互作规律

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性的肺部肿瘤，其分子异质性和空间组织特征一直是研究的难点。近日，复旦大学团队在国际顶尖期刊《Cancer Cell》发表重要研究成果，通过整合空间多组学技术，系统性构建了小细胞肺癌空间单细胞图谱，并开发了ColonyMap算法，揭示了肿瘤内部的分子异质性和免疫互作规律，为精准治疗提供了新思路。

2025年2月20日，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队联合复旦大学生命科学学院曹志伟教授团队，在Cancer Cell期刊发表了题为：Integrative Spatial Analysis Reveals Tumor Heterogeneity and Immune Colony Niche Related to Clinical-outcomes in Small Cell Lung Cancer的研究论文。

该研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，对165名小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤样本进行了分析，系统性构建了小细胞肺癌空间单细胞图谱，揭示肿瘤内部高度分子异质性，并创新性开发了ColonyMap算法，深入解析了小细胞肺癌的免疫细胞空间互作规律，发现了可精准预测免疫疗效及患者预后的“MT2”细胞集落生态位。

肿瘤异质性与分子亚型动态

研究发现，超过10%的肿瘤细胞共表达多个转录因子（如ASCL1+NEUROD1+），这些多阳性肿瘤细胞（MPTC）尤其在ASCL1亚型（SCLC-A）中富集。这些细胞表现出高增殖（Ki67+）、上皮间质转化（Vimentin+）和SLFN11高表达，与较差的预后相关。

此外，研究还揭示了SCLC-A肿瘤中存在向NEUROD1和YAP1亚型过渡的轨迹，提示肿瘤表型可塑性可能与治疗抵抗相关。

空间微环境分析

通过CODEX技术，研究识别了20种细胞邻域（CNs）。其中，CN9（MPTC富集区）与SLFN11高表达、RBBP6突变相关，预示侵袭性表型；而CN17（ASCL1+肿瘤细胞富集区）与较好生存相关。

整体而言，SCLC的免疫浸润水平较低，但YAP1亚型（SCLC-Y）和POU2F3亚型（SCLC-P）分别表现出较高的巨噬细胞浸润和Treg细胞富集。

ColonyMap算法与MT2免疫生态位

研究团队开发了ColonyMap算法，发现了一种由M1样巨噬细胞、CD8+T细胞和NKT细胞组成的空间聚集免疫生态位——MT2生态位。MT2高丰度患者的总生存期显著延长。

在独立免疫治疗队列中，MT2生态位内M1样巨噬细胞比例高的患者对PD-L1抑制剂治疗的响应更佳。

总的来说，该研究通过空间多组学揭示了小细胞肺癌的肿瘤异质性和免疫微环境动态，提出了MT2生态位作为患者预后和免疫治疗响应的新标志，为小细胞肺癌的精准分型和治疗策略提供了重要依据。