芝加哥大学董广彬课题组:铱催化羧酸氧化还原中性转移脱氢反应新突破
芝加哥大学董广彬课题组:铱催化羧酸氧化还原中性转移脱氢反应新突破
近日,美国芝加哥大学董广彬课题组在JACS期刊上发表了一篇重要研究论文,报道了一种新型的铱催化羧酸氧化还原中性转移脱氢方法。该方法可以直接将羧酸转化为α,β-或β,γ-不饱和化合物,具有出色的官能团兼容性,并且避免了氧化剂或强碱的使用。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
不饱和羰基单元通常存在于具有广泛功能的生物活性化合物中,如抗氧化剂、自由基清除剂或共价抑制剂。同时,它们还可以作为有价值的中间体或前体,用于合成β-或远程官能团化产物。在各种合成策略中,通过脱氢将饱和羰基化合物直接转化为不饱和羰基化合物的策略极具吸引力,并已广泛应用于复杂分子合成。然而,与去饱和醛、酮、酰胺和酯的各种方法相比,游离羧酸的直接脱氢在很大程度上仍然不发达(Scheme 1A)。
2017年,Newhouse课题组(Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56, 13122.)采用zinc enediolates作为关键中间体,乙酸烯丙酯为氧化剂,实现了钯催化羧酸的脱氢反应。2021年,余金权课题组(Science 2021,374, 1281.)报道了一种优雅的配体促进的钯催化羧酸的直接脱饱和反应,该反应使用Ag2CO3、叔丁基氢过氧化物或1,4-苯醌/O2作为氧化剂。2018年,黄湧课题组(J. Am. Chem. Soc. 2018,140, 735.)报道了一种Cp*Ir-催化γ,δ-不饱和羰基化合物脱饱和合成1,3-二烯烃的方法,使用空气作为氧化剂,γ,δ-烯烃对于形成关键的π-烯丙基中间体至关重要。另一方面,过渡金属催化脂肪烃的脱氢,特别是由钳连接配合物促进的脱氢,代表了一种无氧化剂的方法,可将两个氢从底物转移到受体烯烃中(Scheme 1B)。虽然由于催化剂的抑制,这种催化通常不容忍极性官能团,如羧酸盐,但这种H2-转移方法的独特非氧化特性促使我们探索游离羧酸脱氢的替代策略。基于前期对于铱催化酮与炔烃的无副产物β-烯基化反应(J. Am. Chem. Soc. 2022,144, 23230.)研究的总结,近日,美国芝加哥大学董广彬课题组报道了一种铱催化羧酸的氧化还原中性转移脱氢方法(Scheme 1C)。首先,Ir(I)氧化加成到β-或γ-C-H键中,然后经β-消除后生成Ir(III)二氢配合物;其次,其与受体烯烃进行氢负离子转移反应(hydridetransfer),从而获得所需的不饱和产物,并再生Ir(I)催化剂。值得注意的是,该方法无需使用强碱以及化学计量氧化剂。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
首先,作者以N-Me-3-吲哚丙酸衍生物1a作为模型底物,对反应条件进行了大量的筛选(Table 1)。筛选结果表明,当以[Ir(COD)2]BArF作为催化剂,L1作为配体,NBE作为氢受体,Cs2CO3作为碱,NaOAc作为添加剂,PhF作为溶剂,在160℃下反应24 h,可以78%的收率得到α,β-不饱和羧酸产物2a,E/Z > 50:1。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
在获得上述最佳反应条件后,作者对底物范围进行了扩展(Table 2)。首先,一系列含有吲哚、芳烃与杂芳烃取代的羧酸底物,均可顺利进行α,β-脱氢反应,获得相应的产物2a’和2b-2v,收率为21-66%(Table 2A)。然而,含有烷氧羰基和酰胺取代的羧酸底物,未能有效地进行反应。其次,当使用更长烷基链的羧酸底物时,还可顺利进行β,γ-脱氢反应,获得相应的产物4a-4o,收率为25-74%,E/Z 为10:1->20:1(Table 2B)。
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紧接着,作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 2)。首先,1a的放大规模实验,同样可以52%的收率得到产物2a’。其次,2a可进行多种衍生化实验,如缩合和Michael/酯化反应,获得相应的产物2aa-2ac,收率为54-94%。同时,4a也可与NBS进行环化溴化反应,可以88%的收率得到溴化产物4aa,具有优异的非对映选择性。
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随后,作者对反应机理进行了研究(Scheme 3)。首先,1a与5的对照实验结果表明,NBE在该反应中充当氢受体(Scheme 3A)。其次,动力学研究结果表明,铱催化剂1a和NBE应参与周转限制步骤(turnover limiting step,TLS)(Scheme 3B)。此外,氘代实验结果表明,C-H活化和β-氢消除可能是可逆过程。平行动力学同位素效应(KIE)研究结果表明,α-位的KIE值较小(1.6),β-位的KIE值略高(2.2)。这些实验共同表明,α-和β-C-H键的断裂可能发生在TLS之前。
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最后,基于相关的DFT计算,作者提出了一种合理的反应机理(Figure 1)。首先,[Ir(COD)2]+与两个膦配体和底物7的初始配体交换,生成了稳定的中间体Int1。在高NBE浓度下,NBE也可能与Ir中心配位,产生Int1-nbe,这可以解释观察到的NBE饱和动力学。其次,通过sp3 C-H氧化加成形成五元铱环中间体Int3,然后经β-H消除后以实现去饱和过程。其中,这两个步骤都是可逆的。紧接着,NBE-氢化过程始于α,β-不饱和羧酸盐(8)和底物(7)之间的配体交换。同时,由于不饱和羧酸的酸性明显高于饱和羧酸,不饱和羧酸盐是更好的离去基团。紧接着,NBE配位和Ir-H中间体从NBE外表面的迁移插入,生成中间体Int8。最后,sp3 C−H还原消除是整个转化的TLS。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
美国芝加哥大学董广彬课题组报道了一种铱催化的氧化还原中性转移脱氢方法,可以直接将羧酸转化为α,β-或β,γ-不饱和化合物。同时,该反应避免了氧化剂或强碱的使用,可使反应具有出色的官能团兼容性,并可作为前期去饱和方法的补充。机理研究表明,sp3 C-H还原消除是一种TLS,这可能对未来设计更有效的催化体系很有价值。
本文原文来自J. Am. Chem. Soc.