通过基因检测选择抗抑郁药，2024年证据攒够了吗？
通过基因检测选择抗抑郁药，2024年证据攒够了吗？
近年来，药物基因组学（PGx）在抗抑郁药选择中的应用备受关注。通过分析患者的基因信息，PGx工具理论上能够指导医生选择最适合患者的药物，从而提高治疗效果并减少副作用。然而，2018年美国精神医学会研究理事会（APA-COR）生物标志物及创新治疗工作组曾指出，当时并没有足够的证据支持PGx工具在临床实践中的广泛使用。随着近年来多项新研究的发表，这一结论是否需要更新？
PGx在抗抑郁治疗中的发展历程
2018年，APA-COR工作组回顾了当时已发表的数据，并得出结论：没有足够的证据支持PGx工具在临床实践中的广泛使用。该立场声明同时为PGx研究给出了有益的方向。
图1 APA-COR工作组2018年声明
随后，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警告信，以作为该机构「持续努力保护公众免受这些检测带来的显著风险」的一部分。2019年，FDA在新闻稿中指出，该机构「特别关注此类检测；这些检测声称可以预测患者对特定药物的治疗反应，但这种说法尚未得到确立，也没有在药品说明书中得到描述」。
同年，国际精神病学遗传学会发布了一份更新后的政策声明，同样不鼓励广泛使用PGx，并强调检测CYP2C19和CYP2D6最适合那些「对先前使用的抗抑郁药反应不足或出现不良反应」的患者。
尽管专家观点、警告及政策声明均指出PGx在预测抗抑郁药治疗反应方面的局限性，PGx检测产品仍越来越受欢迎；截至2020年，至少有35家美国商业实体提供此类产品。
最新研究回顾
自APA-COR工作组2018年声明发表以来，已有十余项针对PGx辅助治疗抑郁的新研究获得发表。在这一背景下，工作组对这些新研究进行了回顾，旨在提供最新建议。更新后的立场声明于4月30日在线发表于Am J Psychiatry.（影响因子 17.7）。
工作组回顾了2017-2022年间新发表的、探讨PGx指导抗抑郁治疗选择的证据，最终纳入11项临床研究及5项meta分析。工作组对这些研究的盲法及对照设置、主要与次要结局及事后分析进行了汇总。
研究结果
总体而言，全部研究的主要结局指标均涉及起效速度或疗效。其中：
- 只有3项研究（27%）在主要疗效结局指标上获得了有统计学意义的阳性结果；这三项研究使用的是不同的PGx工具，其中一项是开放标签研究，另外两项是小型单盲研究。
- 5项研究（45%）在主要或次要结局指标上均未发现任何有统计学意义的显著疗效。
- 只有1项研究（9%）使用不良事件作为主要结局指标。
- 全部11项研究均存在显著的方法学局限性，如没有一项研究采用完全意义上的盲法设计；只有两项研究试图对医生设盲；没有一项研究通过纳入某些措施以评估盲法设置的有效性，或评估缺乏盲法设置对研究结果的影响。
四个误区和四个结论
研究者指出，新数据的增加并不会改变2018年工作组的推荐，也不会改变FDA的建议，即现有证据并不支持使用目前可用的组合PGx工具选择抗抑郁药。然而，遗传学手段仍有潜力。未来可以考虑研究PGx的其他临床用途，如预估罕见不良反应的可能性，而非提高药物起效的速度或幅度。
研究者同时对以下四个常见的有关PGx辅助治疗抑郁症的认知误区进行了讨论和澄清，具体详见原始文献。
误区1：一个人的基因不会随着时间的推移而改变。PGx检测的成本属于一次性的投入，所得到的信息也可以在未来或其他临床环境中使用。
误区2：鉴于抑郁症治疗转归的差异中有很大一部分源自基因变体，因此初步来看PGx工具是有用的。
误区3：广泛使用PGx临床支持工具将减少患者转归的偏倚和不平等（译注：不同的人接受到PGx检测的机会不均衡，进而加剧治疗转归的不平等，而解决方案是「广泛」使用）。
误区4：从防御性医疗的角度出发，在治疗前使用PGx临床支持工具比较保险。
工作组2024年声明的核心结论总结如下：
- 现有PGx辅助治疗抑郁症的研究存在明显的方法学局限性，包括样本量不足、缺乏盲法设置、受商业因素影响、缺乏金标准对照（如指南推荐的最佳治疗方式），以及未能令人信服地展示有效性。
- FDA警告称，「DNA变体与抗抑郁药有效性之间的关系从未（never been）得到证实。此外，……根据一些号称可以提供个体化给药或治疗方案信息的基因检测的结果，去改变患者的用药……可能对患者造成潜在的伤害。」
- 与其他因素（如年龄、性别、外源性诱导剂或抑制剂、激素状态）相比，常见遗传变体在药物代谢通路酶的表达及活性中所起到的作用可能较小。
- PGx工具更有可能推荐较新的药物（已知基因-药物相互作用较少）或不经细胞色素P450酶途径代谢的药物，而这些信息不需要什么检测就能知道或了解。
本文原文来自腾讯新闻